癌症的靶向治疗

        在科学家探索癌症治疗的各种策略中，肿瘤特异性靶向导入癌细胞策略，特异性强，效果显著，基本上不损伤正常组织，因此肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案  



        癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，我国目前有癌症患者约450万人，死亡率在30%以上，而且每年新增的患者人数高达200万人以上。有效地医治癌症已是科学研究中的当务之急。临床治疗癌症的方法主要是手术切除和放、化疗，但是，放、化疗在杀死癌细胞的同时，给人体正常细胞也带来了严重的损伤。随着对肿瘤研究的不断深入，人们开始尝试采用生物方法针对肿瘤发展进程中的不同层面进行治疗并且已经取得了令人欣喜的效果，肿瘤的生物治疗及靶向治疗必将成为最有前景和最活跃的领域。  



        为了进一步阐明各种癌症治疗方法的独特机理，寻求更有成效的靶向治疗方法，香山科学会议日前召开了题为“癌症的靶向治疗”的第248次学术讨论会。会议由中科院上海生科院生化与细胞所刘新垣院士、中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏院士和浙江理工大学生命科学院新元医学生物技术研究所钱程教授担任执行主席。有关科研机构、高等院校等30多个单位的40多位专家参加了这次会议。各位学者共同认为，癌症的靶向治疗很重要，“靶向”是癌症治疗中必须遵守的原则，高效、准确地命中癌症这个“靶”，实现有的放矢是癌症治疗的关键所在。  



        甄永苏院士在“癌症化疗与生物治疗结合的新领域——抗体靶向药物的研究与应用”的主题评述报告中指出，抗体药物是国际上发展较快的抗肿瘤药物，抗体药物与化疗药物联合使用可以提高临床治疗效果。抗体治疗方面存在的问题主要有人抗鼠抗体(HAMA)反应；在药理学方面，难以控制抗体的体内分布、抗体难以通过毛细血管到达主体肿瘤部位，因此抗体人源化、抗体高效化以及抗体小型化均是抗肿瘤抗体药物研究的主要趋势，抗体药物的前景在于，可以根据不同类型的肿瘤和不同肿瘤发生阶段而定向制备特异性的抗体药物，实现“量体裁衣”；可以根据不同的病人进行个体化治疗，达到“有的放矢”。  



        第二军医大学的钱其军教授作了题为“癌症靶向治疗新动向及新思路”的主题评述报告。他指出，将基因治疗和病毒治疗两者各自的优势结合成为靶向基因—病毒治疗在实验和临床上都取得了重要成果，但全身给药治疗常因病毒载体难以到达肿瘤组织，肿瘤组织中的物理性障碍影响病毒的弥散以及病毒载体的低感染性而难以取得很好的疗效。如运用靶向性细胞携带病毒载体可以躲避机体的捕获，更有利于病毒载体进入肿瘤内部。钱教授实验室应用人脐带组织分离得到大量的间充质干细胞，这种细胞只识别和感应肿瘤或组织损伤细胞发送的信号，在运输途中几乎不被正常组织非特异性“捕捉”，以间充质干细胞携带含Herceptin抗体基因的腺病毒，可能在体内外高效表达该抗体。这种“全长抗体基因治疗肿瘤”的策略可能带来更好结果。如全长抗体基因治疗成功，这对当今抗体研究将是一场革命。此外，钱教授提出的肿瘤干细胞概念引起大会人员极大的关注和极为热烈的争论。  



        会议就“基因治疗及病毒治疗”、“RNA干扰技术”、“抗体治疗”、“肿瘤干细胞、肿瘤基质细胞及可能靶标”、“小分子靶向药物”和“纳米材料及纳米技术”六个方面，从理论和技术角度进行了广泛深入的讨论。  



        基因治疗及病毒治疗  



        癌症的基因治疗是一种值得探索的方案。在国际上基因治疗研究处于低迷的状态下，深圳赛百诺基因技术有限公司彭朝辉教授研究开发的Ad-P53已经在国内上市，成为国际上第一个被批准上市的基因治疗药物，这给我们国内同行带来了信心。  



        目前在肿瘤基因治疗载体的研究中仍以病毒载体为主。溶瘤病毒载体是一类值得关注的载体，多数常用的溶瘤病毒载体仍由腺病毒或单纯疱疹病毒改建而来。  



        病毒介导肿瘤的基因治疗目前主要有两个问题，一是病毒颗粒在肿瘤内的有效扩散较低，二是携带基因的有效表达和作用较弱。为了提高效率，需要深入了解溶瘤病毒的分子生物学机制，在保证肿瘤特异性的基础上构建更具毒性的病毒载体，同时要有选择性地选取治疗基因以提高基因在肿瘤细胞内的表达和长期效应。今年三月在加拿大召开了第三届国际溶瘤病毒肿瘤治疗大会，目前国内外正在研制中的溶瘤病毒有十多种，包括I型单纯疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒和流感病毒等。溶瘤病毒的肿瘤特异性在于其能选择性地肿瘤内复制和选择性地感染肿瘤细胞。选用溶瘤病毒可进行肿瘤的靶向治疗，其趋势是要寻找新的溶瘤病毒；给药的方式逐渐倾向于静脉注射；溶瘤病毒携带外源基因并且与放疗、化疗合用，会取得更好的效果。  



        关于凋亡相关的病毒疗法，将病毒的凋亡抑制基因缺失，当其感染正常细胞时会启动细胞的凋亡程序，病毒由于宿主的凋亡而死亡；在感染肿瘤细胞时，由于肿瘤细胞本身的凋亡抑制，病毒得以复制，如果病毒携带有凋亡诱发基因，表达的蛋白可以引起肿瘤细胞的晚期凋亡。这一想法在腺病毒及单纯疱疹病毒载体中都得到了证实。  



        基因治疗与病毒治疗均取得了一些进展，但均无重大突破。有研究者将两者的优势结合起来，创造了“靶向基因—病毒治疗”策略，利用改造病毒使其产生肿瘤靶向性，然后在它上面加上杀伤基因则成为癌症的靶向基因—病毒治疗，结果比单一基因治疗或单一病毒治疗的疗效都好。如果加上两个基因，选择和利用这两基因有互补作用或协同效应，这叫做“靶向双基因—病毒治疗”策略，则可完全消灭实验动物肿瘤。刘新垣院士正研究双靶向调控系统并加上两个基因，称之为“双靶向病毒—双基因治疗”策略，已取得初步好结果并申请了专利，此策略可能将有很好的应用前景。  



        有位教授在题为“癌症的基因治疗用非病毒性载体研究进展”的专题报告中指出，由于病毒载体存在缺陷，所以应该推广研究非病毒载体。非病毒载体的设计应该依循更有效地复合DNA并且促进DNA高效导入癌细胞，能使DNA适时离开内吞小体，避免进入溶酶体，一旦载体完成输送任务后，能与DNA分离，不会产生毒副作用等等原则而进行设计。  



        RNA干扰技术  



        RNAi曾几度被评为世界科技热点新闻，RNAi技术可以非常高效地特异性抑制目的基因，这对于靶向治疗非常重要。选用小干扰RNA（siRNA）相比其它抑制剂能更有效地抑制肿瘤新生血管的生成，这一点在许多动物疾病模型上（包括神经胶质瘤、结肠直肠癌移植模型）都得到了证实。如果能把RNA干扰技术和抗体治疗结合运用，或是联合两个甚至多个小干扰RNA共同针对同一目的基因的不同位点都将在抑制肿瘤血管生成上取得突破性进展。  



        “基于RNA干扰的肿瘤靶向治疗”的专题报告指出，用RNAi技术可以根据不同病情，设计个体化治疗方案。针对细胞信号转导、细胞凋亡、细胞周期调控分子中的不同位点而设计的小干扰RNA均能对肿瘤细胞有明显的生长抑制作用。  



        抗体治疗  



        抗体是目前靶标最明确的特异靶向药物，已经拥有巨大的市场，被FDA批准上市的8个用于肿瘤治疗的靶向抗体均是全长抗体。但抗体有不易进入实体瘤的困难，且目前全长抗体的生产要用10-15吨反应罐，而且用量需数百毫克一次，故价格极贵，一般人用不起。钱其军教授提出的“全长抗体基因治疗肿瘤”的方案，一个腺病毒载体即可代替10-15吨反应罐，在鼠身上已取得成功，如在人身上也能成功将是抗体生产中的一场重大革命。会议虽然对此提出了一些质疑，但无疑这是一个值得深入研究的领域。  



        在人类蛋白质抗体资源库的构建方面，目前全球单克隆抗体已多于100,000种，工程抗体多于1,000种，诊断和治疗用抗体约500种，正在进行临床的抗体有100余种。人类蛋白组抗体计划要求五年内要制备针对80%的人类蛋白质抗体（至少确定一个表位），十年内要制备所有人类蛋白质的抗体（至少确定两个表位），这就需要发展大规模高通量抗体制备技术。目前主要有三种高通量抗体制备技术：即杂交瘤技术，工程抗体和人记忆B细胞分选技术。截至2004年，美国FDA已经批准了22个治疗型抗体药物上市，与此同时，我国也已有8个抗体药物批准上市。临床治疗数据显示，32%的肿瘤患者是使用抗体治愈的。随着抗体制备技术的完美，抗体药物的大规模生产和应用将会把生物制药产业推向新高潮。  



        肿瘤干细胞、肿瘤基质细胞及可能靶标  



        干细胞包括胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞等。在这方面已有多年研究经验并取得了一系列成果。目前已在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中证实存在肿瘤干细胞，它只占肿瘤细胞的0.01%，对放、化疗不敏感，为肿瘤复发的主要原因，即使99.99%的肿瘤细胞已被消灭，但这0.01%的细胞却成为肿瘤复发的根本原因。与会的许多学者认为，肿瘤组织具有较强异质性，其中存在一群增殖及复制能力比较强的细胞，这群细胞被称为肿瘤干细胞或side  population细胞(SP细胞)。上海交通大学的韩伟教授在“肿瘤干细胞——肿瘤靶向治疗新方向”的专题报告中，基于肿瘤干细胞的概念，还提出了建立于肿瘤干细胞、肿瘤细胞、肿瘤微环境干细胞和微环境细胞之间的肿瘤干细胞生物稳定性假说。但是也有学者认为这种增殖及复制能力较强的细胞只是一种功能性概念，肿瘤干细胞是否广泛存在于各种实体瘤仍有争议。  



        “肿瘤基质细胞——癌症治疗的新靶标”的专题报告中介绍了Paget提出的“种子—土壤”学说，认为肿瘤转移是“种子”（癌细胞）在适宜的“土壤”（基质环境）中生长发展的结果。以巨噬细胞为例，说明基质的异常在肿瘤的发生和进展过程中起着十分重要的作用，“重建”正常的基质可以抑制癌细胞生长并逆转其恶性程度，基质有望成为肿瘤治疗的潜在靶标。  



        小分子靶向药物  



        对于小分子药物靶点治疗中的特异性（specific）和非特异性（nonspecific）还有待研究。刘新垣院士建议，可以将nonspecific理解为“泛”特异靶向性，尽管小分子药物靶标非常专一，但专一是否为最佳还有待商榷，而且小分子药物可能还存在其它尚未认识的作用机制，这也有可能导致小分子药物的“泛靶向性”成为肿瘤治疗中的最佳选择之一。许多学者认为，对于某些特异性部位，如脑，小分子药物或许是一个重要选择，因为大分子药物可能由于血脑屏障而进不到这些部位。  



        纳米材料及纳米技术  



        纳米粒由于在体内具有长循环、隐形和主体稳定等特点，已被证明是抗肿瘤药物的良好载体。纳米粒能有效地减少被人体网状内皮系统巨噬细胞吞噬；可以通过毛细血管及血脑屏障并被细胞组织吸收；可以控制药物在靶向部位的释放、减少药物用量、增强疗效并降低毒性；能避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。根据磁性纳米粒子的基本原理，磁性靶向定位治疗是近几十年来迅速发展起来的癌症治疗手段，可以减轻药物对正常组织的毒副作用并加强药效。该方法有望逐步代替全身化疗，成为一种高效的、安全可靠的癌症治疗手段。  



        肿瘤的靶向一般可分为被动靶向和主动靶向。一些具有特定尺寸的纳米材料在人体有关脏器中的分布呈现明显的被动靶向特点，同时，利用分子组装结合特点的分子靶点可形成一定的主动靶向。部分学者还介绍到将磁性纳米材料与抗体相结合，一方面通过磁场将药物载体“宏观”地靶向到器官中去，当撤去磁性后，依靠抗体实现“微观”靶向。通过双重靶向，实现针对肿瘤的严格靶向治疗。  



        会议最后，与会代表一致强调肿瘤靶向治疗的重要性，认为应该加强各个领域之间的交流和通力合作，以期早日攻克癌症这个难题。  



        （作者单位：香山科学会议办公室）