南京医科大学发表《Cancer Research》文章

        顺铂（Cisplatin，[cis-diaminodichloroplatinum  (II)  (CDDP)]）是10年来临床使用的最常见抗癌药物之一，但是这种药物具有较明显的消化道及肾毒性，因此使用受到很大的限制。来自南京医科大学癌症中心，第三军医大学附属新桥医院（Xinqiao  Hospital）呼吸道疾病研究院，中科院上海生科院营养科学研究院，以及美国西维吉尼亚大学的研究人员发现顺铂CDDP与AKT1的生物学关联，为获得性CDDP抗性提出了一个新机制，以及一种新的潜在克服癌症治疗中CDDP抗性的治疗靶标。这一研究成果公布在《Cancer  Research》杂志上。  

        文章的通讯作者是来自南京医科大学的蒋兵华（Bing-Hua  Jiang，音译），其它还包括第三军医大学新桥医院全军呼吸内科研究所所长钱桂生教授，上海营养所史香林等。

        以上的研究表明AKT扩增和雷帕霉素靶蛋白（mammalian  target  of  rapamycin，mTOR，另一实验证明）途径在人类肺癌细胞的获得性CDDP抗性的产生过程中扮演着关键的角色，为获得性CDDP抗性提出了一个新机制，以及一种新的潜在克服癌症治疗中CDDP抗性的治疗靶标。

        在之前的研究中，维吉尼亚大学的研究人员也发现顺铂在肾脏内被激活，通过活化卤化烯烃相同的途径代谢为毒性代谢产物。随着谷胱甘肽共轭物的形成，顺铂被激活。谷胱甘肽共轭物被代谢为半胱氨酰－甘氨酸共轭物、半胱氨酸共轭物，最后形成一反应性硫醇。

        在这项研究中，科研人员将融合的单层LLC-PK(1)细胞与临床浓度相当的顺铂或顺铂共轭物接触3小时。在72小时测定细胞的存活性。他们观察了γ－谷氨酰转肽酶（GGT）和半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶在顺铂共轭物代谢中的作用。他们预先将顺铂与谷胱甘肽、半胱氨酰－甘氨酸或N－乙酰－半胱氨酸培养，促使顺铂裂解酶的自发形成，从而增加顺铂对LLC-PK(1)细胞的毒性。

        对GGT活性的抑制研究表明，GGT是顺铂－谷胱甘肽共轭物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶的活性可减少各种顺铂共轭物的毒性。这些资料表明顺铂在肾近端小管细胞的代谢是其肾毒性的基础。这一通路的阐明将为抑制顺铂肾毒性提供新的靶点。

                        （生物通：张迪）