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来自纽约大学医学院的研究人员发现了一条对于多发性骨髓瘤至关重要的信号通路，通过现有药物使该信号通路失活可帮助减慢疾病进展。相关论文发表在近期的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。
首席研究员、纽约大学朗格尼医学中心癌症研究所成员以及霍华德休斯医学研究所成员、病理系肿瘤学教授Michele Pagano 博士说：“我们有能力利用现有的药物靶向这一信号通路。许多其他的淋巴瘤也可以通过这一信号通路来受到控制，因此我们乐观地认为这一研究发现提供了一条杀死多发性骨髓瘤细胞的途径，我们也希望它能够适用于其他的淋巴瘤，并对这些侵袭性癌症产生重大的影响。”
Pagano和同事们将围绕多发性骨髓瘤细胞生存和扩散以及NF-кB信号通路的几个新的谜题放在了一起。NF-кB这一复杂的信号通路诱导了调控炎症、免疫和某些发育过程的一些基因的转录。众所周知，它也常常涉及到疾病中。
在正常功能的细胞中，通过一种称为p100的蛋白累积随后降解而触发NF-кB信号关闭和开启。当这条信号处于“开启”状态时，p100降解使得信号依赖的基因转录。在该信号通路激活数小时后，p100开始在细胞核中积聚，自然阻断这一信号通路，从而使得基因转录信号暂时被阻断，转录停止。
然而在包括多发性骨髓瘤在内的淋巴瘤中，NF-кB信号仍然维持活跃，为淋巴瘤细胞提供藏匿的避难所。事实上，在这条活跃信号中，淋巴瘤细胞能够逃避凋亡或细胞死亡，使得它们以一种失控的方式进行增殖。
Pagano 博士说：“激活NF-кB信号中的突变一般来说并不代表初始的致癌事件，但是它们是癌症生存和扩散的必要条件。”
Pagano博士以更科学的细节解释了与信号通路激活和失活相关联的步骤：这一过程开始处于信号通路的关闭状态，伴有p100积聚。为了清理该信号通路，自然地重新开启它，需要发生一系列的事件。首先，研究小组确定一个称为GSK3的激酶使得p100发生了磷酸化。这一磷酸化作用将一个泛素连接酶的亚基Fbxw7α招募结合到磷酸化的p100蛋白上。将Fbxw7α添加到p100蛋白上会导致泛素找到p100。泛素结合到p100蛋白上对其进行修饰，从而使得p100被一种蛋白水解酶所识别。蛋白水解酶的功能就是识别和降解所有被泛素偶联（ubiquitin conjugation）修饰的蛋白质。因此，p100在细胞核中被降解，信号通路被清理和激活，开启基因转录信号。
这些新研究发现使得研究人员得出结论：GSK3, Fbxw7α 和 p100的交叉有可能是治疗多发性骨髓瘤的一个有潜力的干预点。研究人员认为如果他们能找到一种途径靶向p100的消除机制，他们就有可能能够使该信号通路失活，除掉肿瘤细胞的安全避风港使它们易于发生凋亡。这将转而促使多发性骨髓瘤细胞死亡。
据Pagano博士所说，这一策略离变为现实或许不会太遥远。已经有一些在阿尔茨海默氏症临床试验中测试的药物可以抑制GSK3。利用当前的研究，来自纽约大学医学院的研究小组证实通过阻断GSK3磷酸化p100，有可能防止p100降解，然后阻断NF-кB信号，由此阻止基因转录，阻塞肿瘤细胞的安全区。此外，药学研究或许能找到一条途径靶向Fbxw7α，以相同的方式将该信号维持在关闭状态。
Pagano 博士说：“癌症是持久且顽强的。现在已有数百万的碎片来解答它们如何运作的谜题，我们也已经发现了几个谜题的碎片。我们极有可能能找到一种Fbxw7α抑制剂因为已经有一些正在测试的药物抑制了相似的酶。”
此外，Pagano博士解释说有可能将多发性骨髓瘤中观察到这些效应推广到其他的B细胞淋巴瘤中。
Pagano博士说：“这些新的研究发现有力地表明了通过靶向这种酶，我们将可以杀死多发性骨髓瘤细胞和其他的B细胞淋巴瘤。从研究人员的角度来看，这是一个非常令人兴奋的展望。”
（生物通：何嫱）