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近期来自复旦大学的研究人员发表了一篇题为“The N-terminal Phosphodegron Targets TAZ/WWTR1 Protein for SCFβ-TrCP-dependent Degradation in Response to Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition”的研究论文，揭示了Hippo肿瘤抑制信号中一个关键的因子TAZ的调控新机制。相关成果发表在权威期刊《生物化学杂志》（JBC）上。
复旦大学生物医学科学研究所分子和细胞生物学实验室及上海医学院生物化学和分子生物学系的管坤良教授和雷群英教授为这篇论文的共同通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学以及神经生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉。雷群英教授的研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。
Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。06年Cell发表的一篇文章证实Hippo是一种细胞分裂和死亡的控制开关。Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，近年来越来越多的证据表明，Hippo信号的调控与人类的肿瘤发生密切相关。在过去的研究中，管坤良教授和雷群英教授曾证实Hippo-YAP通路是联系器官大小调节与癌症的分子信号通路系统。
TAZ（(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，又称WWTR1)是Hippo信号下游起作用的一个转录共激活因子，TAZ蛋白水平增高与如乳腺癌等人类癌症相关。从前的研究显示TAZ受到广谱肿瘤抑制因子(LATS)依赖的磷酸化作用抑制，导致了细胞质滞留和泛素（ubiquitin）依赖的降解。Hippo信号的核心元件LATs激酶磷酸化TAZ的C末端phosphodegron促进了其降解。
在这篇文章中，研究人员发现TAZ的N末端phosphodegron也在TAZ蛋白水平调控中发挥了作用，尤其是在对细胞内PI3K信号不同状况做出反应时。GSK3磷酸化TAZ中的N-末端phosphodegron，随后磷酸化的TAZ结合到SCFβ-TrCP E3泛素连接酶的β-TrCP亚基上，从而导致TAZ泛素化和降解。当PI3K处于高水平时可通过AKT磷酸化作用抑制GSK3。研究人员观察到在诸如PTEN突变癌细胞等高水平PI3K信号的肿瘤细胞中TAZ蛋白水平增高。
这一研究提供了TAZ调控的新机制，表明TAZ在调控对PI3K信号做出反应的组织生长和肿瘤形成中发挥了作用。
（生物通：何嫱）