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来自中国医学科学院肿瘤研究所的研究人员在肿瘤血管生成机制研究中取得突破性进展，揭示了DNA损伤修复相关基因Gadd45通过抑制mTOR/STAT3信号通路，控制了肿瘤血管形成。相关论文发表在1月17日的《生物化学杂志》（JBC）上。
领导这一研究的是中国工程院院士詹启敏（Qimin Zhan），其多年来主要从事肿瘤分子生物学研究，曾在国际上率先发现和系统揭示细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制，报道抑癌基因p53的最重要生物学功能，并发现第一个p53调控靶基因。在Cell、Science、Nat Genet等权威期刊发表125篇，SCI他引超过9500次。
肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用。众多肿瘤血管生成生长因子和抑制因子参与了对肿瘤血管生成的调控。因此，研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制，及其对肿瘤血管生成的调控，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的，已成为现代肿瘤治疗的一个重要策略。
近年来的研究证实，Gadd45a基因作为p53基因的下游基因之一，参与了细胞生长阻滞和DNA损伤调节，在细胞对外界损伤反应调控网络中扮演举足轻重的角色，在维持基因组稳定和抑制肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用。
在这篇文章中，研究人员发现Gadd45a可在抑制肿瘤血管发生中起重要作用。Gadd45a缺失可导致肿瘤微血管密度显著增高，鸡胚胎绒毛鸟囊膜（CAM）分析表明血管生成反应增强。研究人员证实破坏内源性的Gadd45a可以促进内皮成管及内皮细胞迁移。进一步，他们证实Gadd45a缺失显著促进了STAT3 Ser727位点磷酸化，转而提高了STAT3转录活性。这一过程大幅度诱导了STAT3反应基因VEGFa的表达和分泌，促进了肿瘤血管发生。有趣的是，研究人员发现Gadd45a能够与mTOR物理结合。众所周知，mTOR可介导STAT3的Ser727位点磷酸化。因此，Gadd45a与mTOR之间的相互作用可抑制STAT3 Ser727位点磷酸化，导致VEGFa表达下调。进一步的分析揭示，Gadd45a过表达减弱了mTOR与STAT3的结合。破坏Gadd45a则可增强这一相互作用，这表明Gadd45a主要是通过解离mTOR 与STAT3，对STAT3磷酸化起抑制作用。
这些研究结果提供了首个证据，表明Gadd45a通过阻断mTOR/STAT3信号通路抑制了肿瘤血管发生，从而为肿瘤抗血管治疗提供了新的靶点。
（生物通：何嫱）