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天然产物及其衍生物一直以来是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前超过50%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。因此针对具有重要生物功能的天然产物的合成及生物作用机制研究一直是科学界非常关注的方向。但由于天然产物的自然来源有限，且一般都具有复杂结构，导致其化学合成以及结构改造和修饰的超高难度。此外，由于目前还缺少足够高效的化学生物学研究手段，对于活性天然产物的生物靶点发现还存在巨大的挑战。北大化学与分子工程学院雷晓光课题组一直致力于活性天然产物的全合成以及后继化学生物学研究。自2009年开始，他们先后完成了一系列具有重要抗肿瘤，抗炎活性的倍半萜寡聚体类天然产物的集体全合成(Org. Lett. 2010, 12, 4284;J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414;Chem. Sci. 2013, 4, 1163;J. Org. Chem. 2014, 79, 3289)。
在前期完成的全合成工作基础之上，雷晓光课题组进一步开展了对于复杂天然产物Ainsliatrimer A的生物活性和生物作用机制研究。首先，他们通过活性筛选发现Ainsliatrimer A具有很强的抗肿瘤活性，特别是对于黑色素瘤具有很高的选择性。为了能够发现其细胞内生物作用靶点，他们利用本课题组开发的一类全新的基于临亚甲基苯醌和烯基硫醚的点击化学所实现的生物正交反应 (TQ-Ligation) (J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4996;Highlighted by Chem. & Eng. News 2013, 14, 37)，在活细胞内实现了对于该天然产物作用靶点的荧光定位，揭示了其作用位置为细胞核内;在此基础上，他们利用biotin标记的天然产物作为化学探针发现了其生物作用靶点为peroxisome proliferator activated receptors γ (PPARγ) 过氧化物酶体增殖物活化受体γ;最后，通过进一步深入的生物学研究，他们证明天然产物Ainsliatrimer A的抗肿瘤作用是通过对PPARγ受体的激活产生的。该工作近日发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2014，DOI: 10.1002/anie.201407225,。以上发现首次揭示了抗肿瘤活性天然产物Ainsliatrimer A的生物作用靶点和作用机制，为后继的针对该生物靶点的信号转导通路研究和基于天然产物的抗肿瘤创新药物研发奠定了基础。
雷晓光课题组的博士后李超和研究生董婷为该论文的共同第一作者，李强同学也对该科研工作作出了重要的贡献，雷晓光博士为该文章的通讯作者。此项研究得到了国家自然科学基金委、国家科技部和北大—清华生命科学联合中心和北京市政府的资助。
