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Gd基上转换-TiO2纳米粒子复合载体及对乳腺癌肿瘤的MRI和NIR-激发的无机PDT
目前，公认的降低癌症死亡率的方法是早发现、早治疗，在癌细胞扩散前对其进行检测、诊断并进行有效治疗。因此，发展一种既能够早期发现癌症，又能够对癌症进行有效治疗的方法显得尤为迫切，从而将癌症扼杀在萌芽阶段，挽救更多患者的生命。
要实现对癌症的早期发现，需要各种医学造影剂；而要实现对其进行治疗，则需要各种治疗试剂。目前临床使用的各种造影剂中很少能够同时提供治疗的功能，这些不足之处大大限制了造影剂在临床医学诊断与治疗中的应用。
最近，中国科学院宁波材料技术与工程研究所（以下简称宁波材料所）吴爱国团队在基于二氧化钛（TiO2）纳米材料的乳腺癌可视化诊疗纳米探针研究中取得了阶段性进展。
零的突破
迄今为止，虽然已有多种造影剂投放市场，但已经商业化的医学造影剂主要为国外大公司开发，中国完全没有自主知识产权，每年需要花费大量的外汇购买，或相关制药厂通过上缴专利使用费以获得生产许可权，受制于人。此外，已经商业化的造影剂功能单一，本身不具有治疗功能。
目前国际上对于治疗性造影剂的工作还处在探索阶段。宁波材料所现在对其进行研究与国际前沿保持同步，有望取得具有自主知识产权的核心成果。他们从美国西北大学医学院引进了吴爱国博士，组建了一支充满朝气与活力的研究团队。研究目标是以功能性纳米材料为基础，构建多功能性医学造影和治疗试剂合二为一的研究平台。
“针对上述情况，我们希望发展一种多功能性医学造影剂，主要解决多功能性纳米材料/共聚物体系的设计、制备、毒理学测试以及在动物模型和临床试验中的一系列关键技术和难题，并以多功能性医学造影试剂为平台，利用纳米技术，实现对恶性肿瘤等重大疾病的早期诊断和有效治疗，为最终攻克癌症和其他威胁人类生命的重大疾病作出贡献。”2009年吴爱国以“百人计划”身份回国，目标就是多功能性医学造影和治疗试剂。
研究组将目光锁定在二氧化钛纳米材料上。二氧化钛纳米材料是一种宽禁带半导体材料，在电子学器件、太阳能电池以及光催化领域具有重要的应用。此外，其作为无机光敏剂，在肿瘤光动力治疗（PDT）中也显示出潜在的应用。与传统的有机光敏剂相比，TiO2纳米粒子具有生物相容性好、性能稳定（不易光漂白）和体内循环时间长等优点。因此，设计并制备二氧化钛基纳米探针对于实现肿瘤的可视化诊疗具有重要的意义和价值。
造影剂领域的中国之声
2013年，该团队副研究员曾乐勇报道了Janus结构Fe3O4-TiO2复合纳米粒子的制备及对乳腺癌细胞的可视化磁共振成像（MRI）和光动力治疗研究。结果显示，在紫外光辐照下，与纳米粒子共孵育的MCF-7细胞存活率可降至38%左右。因紫外光具有较差的体内穿透深度，且紫外光辐照也会对正常的机体组织造成损伤；而近红外（NIR）光处于人体的“光学窗口”（700nm~1100nm），具有较强的体内穿透深度，而且对人体无损伤。因此，发展NIR光激发的TiO2基纳米探针是实现其对深层肿瘤可视化诊疗的关键。
为解决TiO2在PDT中的激发光问题，曾乐勇指导硕士生张令娥设计了Gd基上转换与TiO2纳米粒子的复合材料，利用转换材料在NIR光激发下发射紫外光的性质，紫外光可进一步激发TiO2纳米粒子产生活性氧自由基，实现了NIR光激发下TiO2纳米粒子的无机PDT功能；而且利用Gd基上转换纳米粒子的MRI功能，最终实现了对MCF-7乳腺癌裸鼠肿瘤的MRI引导下的无机PDT，具有安全和穿透性强等特点。
多药耐药性是导致乳腺癌肿瘤治疗失败的主要原因之一。团队成员助理研究员任文智利用TiO2纳米粒子搭载临床使用的广谱化疗药物——阿霉素（DOX）形成复合纳米药物递送载体，将化疗药物DOX递送到耐药乳腺癌细胞MCF-7/ADM内，其体外治疗效果比自由DOX提高了2.4倍。
近日，曾乐勇制备出上转换与TiO2纳米粒子的复合材料，并以此作为载体搭载DOX，构建出具有NIR激发的无机PDT和DOX化疗双重功能的复合药物递送系统。通过建立耐药乳腺癌肿瘤模型（MCF-7/ADR），在NIR激发的PDT和增强的化疗双重作用下，其肿瘤抑制率高达96.74%，有效克服了乳腺癌的多药耐药性。该成果已获中国发明专利授权。
然而，多功能造影剂真正应用于临床，造福于广大癌症患者，还有很多工作需要开展，这包括多功能造影材料在细胞级别的各种毒理、药理、代谢以及基因表达研究，在不同动物体内的各种影响行为以及临床前的I、II、III期实验。
“所有这些都需要大量的资金投入，尤其是希望风险资本在前期对我们研究项目的介入。通过国家级研究机构与企业的合作，实现多功能造影剂材料的中试和规模化生产，共同开发这一具有我国自主知识产权的新型多功能造影剂，为在造影剂和医药市场有更强、更大的中国之声共同努力。”这是吴爱国团队的心声。
