用遗传方法修复唇裂

唇裂和腭裂是最常见的出生缺陷，发病率大约为千分之一。这些缺陷不仅影响面部美观，还会影响患儿吮吸、咀嚼和发音，需要多个周期的手术、语言和正畸治疗。到目前为止，还没有什么临床前方法，让研究人员能够研究这些发育缺陷的分子原因。此外，也缺乏动物模型，能准确反映多个基因对这些先天畸形的作用。

近日美国威尔康奈尔医学院（Weill  Cornell  Medical  College）的研究人员利用遗传方法成功修复了小鼠胚胎的唇裂。这项研究突破发表在Cell子刊《Developmental  Cell》上，有望预防或治疗患有唇裂的儿童。

在这项研究中，威尔康奈尔医学院的副教授Licia  Selleri博士及她的同事报道了第一个唇裂的小鼠模型。研究人员发现，编码Pbx（前B淋巴细胞白血病转录因子）蛋白的基因在协调细胞行为中的作用对这些异常的发育很关键。她们还发现，改变Wnt信号通路中的一类分子足以纠正这些缺陷。

Selleri博士研究Pbx蛋白已很多年，她曾证明它们参与了器官和骨骼发育。在这项最新的研究中，她与合作者检验了这些蛋白是否在面部发育中起作用。她们利用了突变的小鼠，这些小鼠的外胚层缺乏三种Pbx基因。

研究人员发现，在所有小鼠胚胎中，只有影响多个Pbx基因的突变才导致完全的唇裂，带有或不带腭裂。这项研究成果与之前的不同，那些利用其它哺乳动物模型的研究指出单个基因的突变会导致缺陷。Selleri博士指出，Pbx基因在面部发育中的作用是一个新兴而令人惊奇的发现。

此外，多个Pbx突变的小鼠胚胎会出现Wnt活性降低或缺失，而Wnt信号通路在胚胎发育中起着至关重要的作用。作者认为，Pbx基因调节了一系列与唇裂有关的信号分子，包括Wnt、EGF、p63和干扰素调节因子6（Irf6）。此网络的干扰将导致程序性细胞死亡减少，从而干扰面部组织的正常融合，导致唇裂。

研究人员利用遗传方法重建了小鼠胚胎中外胚层的Wnt活性，结果这些动物的唇裂完全消失。Selleri博士表示：“据我所知，这是人们第一次纠正胚胎中的此种缺陷，我们确实证明了Wnt是一个关键因子。这是一个非常令人振奋的结果，它为组织修复开辟了一条全新的道路。”

在后续研究中，Selleri博士计划向一个放置在模拟子宫环境的Pbx突变小鼠胚胎提供Wnt分子，以检验这种方法是否足以纠正甚至预防缺陷。以遗传操作相比，这种直接向子宫导入Wnt分子的方法更具可操作性。（生物通  薄荷）