“兄弟”操戈血管生成抑制剂 陷入商业怪圈

　　众所周知，血管生成抑制剂类药物主要是针对疾病所导致的“血管异常增生”这样一种普遍存在的生物现象，肿瘤领域的专家们已经对此现象进行了广泛而深入的研究。也就是说，正在研发的适应症有交叉的血管生成抑制剂将会面临商业化的挑战。但是，血管生成抑制剂对其他疾病的治疗还有理论上的期望，基因泰克（Genentech）公司的贝伐单抗（bevacizumab、Avastin）就是这样一个例子。

　　在老年黄斑变性（AMD）用药领域发生了这样一件十分有意思的事情。基因泰克和诺华公司研发的AMD治疗药兰尼单抗（ranibizumab、Lucentis），直接遭到了本公司的产品Avastin标签外用药——治疗AMD的挑战。作为一种以血管内皮生长因子（VEGF）为靶标的单克隆抗体，2004年，Avastin获准用于治疗结肠直肠癌。“适应症交叉”令Avastin和Lucentis的研究陷入了一个商业怪圈，对于这个难题，研发者是如何化解的呢？以下是一些可供操作或借鉴的方法。

　　AMD领域“两兄弟”

　　AMD是一种视网膜退化，最终导致视力丧失的疾病。流行病学研究显示，美国75岁以上的老年人中，AMD患者达到了1750万，且发病率显著上升。而AMD患者中，75%为最普遍的湿性AMD。这种疾病会出现局部视网膜血管异常增生，然后中心视觉迅速丧失。由于新生血管的形成在湿性AMD疾病中起到非常重要的作用，因此，抑制血管生长的药物具有很强的科学和临床理论。

　　目前，美国有两只血管抑制剂药物获准用于治疗湿性AMD，一是OSI和辉瑞公司共同销售的VEGF适体药物哌加他尼钠（pegaptanib、Macugen），另一只是基因泰克销售的与Avastin相关的抗VEGF抗体药物Lucentis。即使眼科药学专家正在进行Avastin注射剂的标签外用药研究，但为了取代Avastin正在测试的用于治疗湿性AMD的用途，在小分子治疗药物更容易穿透组织、能避免由Fc单克隆抗体引起的炎症反应副作用的理论指引下，基因泰克选择对抗体的片段进行研究开发，这个战略性的决策促使基因泰克启动了Lucentis用于治疗湿性AMD的正规的和充分的临床研究计划，因此，基因泰克获得了Lucentis较完善的临床数据，最终Lucentis获得FDA正式批准。

　　尽管基因泰克花费了大量的时间和金钱用于Lucentis治疗AMD的研究，但是Avastin和Lucentis之间巨大的价格差异还是给基因泰克带来十分严重的商业化障碍。从美国2007年红皮书中可以看出，湿性AMD患者使用0.5mg的Lucentis费用为1950美元，但是使用1.25mg的Avastin费用仅为7美元，前者是后者的250多倍。但是由于配制药液和浪费，患者使用Avastin的成本可能超过7美元。剂量之间的差异导致了这两个产品之间的用药费用的差异。

　　由于Avastin的价格差异和有效性，推动了其在湿性AMD临床的应用，医生更加不愿意开具Lucentis，尽管Lucentis会获得美国医疗保险的补偿和2008年1月生效的对不能自己给药的注射性药物的永久补偿。随着老龄化的加重，医疗保险在湿性AMD用药市场中发挥了非常重要的作用。“MedicareB”计划要求患者支付20%的用药费用，这样使用Lucentis的患者将要通过现金或者通过额外的保险支付390美元的费用，这样看来，Lucentis的费用还是远远高于Avastin。为了解决费用差异，美国国立眼科研究所、美国国立卫生研究院和英国卫生局已经宣布资助Lucentis和Avastin用于治疗AMD的“肩并肩”Ⅲ期临床试验。

　　从目前来看，基因泰克的前景不是很好。上市一年后，Lucentis在美国每个季度的销售额仅为2亿美元，远远低于预期。在最近召开的2007年第三季度电话会议中，基因泰克估计新诊断的湿性AMD患者中，只有一半的患者使用Lucentis，而Avastin是主要的竞争者。为了推动品牌建设，基因泰克采取了一系列步骤来扩大Lucentis的销售，但是Lucentis的增长目前看来并不是很乐观。

　　“交叉药物”解决方案

　　如上所述，开发适应症交叉的血管生成抑制剂药物将会遇到重要的商业挑战。那么，该如何解决这个问题呢？专家认为，首先，可以采用和基因泰克用于Lucentis一样的方法，对新的适应症进行优化，然后研发出单独的个体。第二，公司可以用一只药物作为焦点，但为每一种疾病制定不同的价格，这个可以通过为同一种药物制定不同的商品名来实现。另外，公司可以根据不同的价格提供不同剂量的药物。第三，公司可以尝试开展扭转病人用药习惯的辅助项目：根据不同适应症制定一个疗程的年度总费用。基因泰克在Avastin用于治疗非小细胞肺癌和其他FDA批准的适应症方面就是采用了这种策略。最近，基因泰克最近宣布，将限制Avastin的销售途径。为了应对这一决定，美国眼科学会（AmericanAcademyof Ophthalmology）和美国视网膜专家协会（American Society ofRetinaSpecialists）和基因泰克达成了协议，只允许医生在指定的场所购买Avastin，其中就包括了配方药店。血管抑制剂药物是否能在多重、不同的治疗领域继续有效，基因泰克将为每一个领域制定能赢得市场的价格。

　　目前总体来说，血管生成抑制剂的市场还处于早期阶段，还没有成熟。由于对肿瘤和非肿瘤疾病都有效，因此，血管生成抑制剂将会很快与治疗同样适应症的药物发生竞争。因此，需要制药公司对血管生成抑制剂投入资金进行研发，从而找到产品之间的差异，真正实现产品的差异化。血管生成抑制剂具有的更广泛作用机制的潜力需要采取特殊的研究策略来获得治疗领域的空间，但要挖掘到整个市场的潜力将需要仔细地制定战略策划，创造新的战术途径，更优秀的战略规划，加强交流以预防公司和客户、股东的疏远等来实现。 (责任编辑：江大红)