上个世纪70年代，我国科研人员从传统
中药黄杨中提取得到治疗
冠心病的有效生物碱环维黄杨星D，并将其
制剂命名为黄杨宁。20多年过去了，这个我国自主创新中药中的“小兄弟”却再次被我国
药学研究工作者眷顾，从90年代中期直到现在，针对黄杨宁进行的二次开发一直没有停止。然而，针对目前的黄杨宁热，一些药学工作者在欣喜之余却表现出一丝担忧。他们表示，黄杨宁这个老药要想重焕新生，在
学术层面还有一些问题需要解决。否则，黄杨宁热潮终将成为空中楼阁，并最终危害到这一很有潜力的药物品种。
■现状：
黄杨宁发展前景被看好
虽然应用已有近30年的历史，但黄杨宁在我国拥有自主知识产权的创新药物甚至是创新中药中也只能算是个“小兄弟”。“治疗心血管病的药物太多，再加上自身的作用特点尚未得到明确，主要的生产厂家实力较弱等原因，黄杨宁一直没能在众多的心血管病治疗药物中‘出人头地’”，据黄杨宁的发明人之一，长期从事黄杨宁研究的著名应用药学专家梁秉文教授介绍，时至今日，黄杨宁的产销量仍然难以和那些优势药物品种比肩。
据他介绍，目前在我国内地，每年消耗环维黄杨星D原料约200千克左右，按照0.5毫克/片的剂量估算，可生产相应的片剂4亿片，对应产值约人民币1亿元左右。如果按照每日口服剂量3～6毫克，120天1个疗程计算，则每年使用黄杨宁治疗冠心病的患者在27.8万～55.6万人次。目前国内生产黄杨宁片的厂家仅3家，每家每年黄杨宁片的销售额仅在3000万元左右。
尽管如此，黄杨宁仍被嗅觉灵敏的我国药学工作者视为一支“潜力股”，并对其展开了一系列的二次开发研究。自2000年以后，以黄杨宁为主题申报的药物发明专利有20多项；申报到国家食品药品监督
管理局的与黄杨宁有关的新药注册申请也有20多项，涉及滴丸、分散片、软胶囊、注射液、缓释片等近十个剂型；老产品黄杨宁片的再注册更是由2000年以前的3家增长到现在的10家以上。
除此之外，还有黄杨宁纳米新药、黄杨宁粉针剂、黄杨宁的脂质体注射液、黄杨宁的有机酸盐、黄杨宁结构修饰的衍生物的新药注册也在积极进行中，其中不乏研发单位所在地政府的科研资金重点扶持项目。
梁秉文指出，之所以出现这种现象，缘自黄杨宁两个与生俱来的优势。一个优势是，黄杨宁是空军芜湖机场卫生队和南京空军后勤部卫生处在流传于安徽四褐山区的郭氏验方“心病秘方”的基础上发掘而来，我国拥有该药的知识产权。
第二个优势是黄杨宁的
临床安全性非常过硬，并且每天只需服用几个毫克的剂量就可发挥药理活性，这在心血管病治疗药物中尤为难得。
曾有我国学者于2000年对上个世纪70年代末期到上个世纪90年代末期20余年间已在文献上发表的关于黄杨宁片剂的19篇临床报道进行了统计。结果显示，19篇文献共报道病例1192例，出现的
不良反应包括四肢麻木39例、皮肤瘙痒13例、轻度恶心18例、轻度腹泻20例、纳差15例、乏力20例、血细胞下降7例、上腹不适4例、头晕4例、嗜睡3例、皮疹1例、便秘1例。所有不良反应均不影响继续服药或停药后症状很快消失。
“如果说上个世纪我国对药物不良反应的监督力量薄弱，那么21世纪的近几年中，我国对药物不良反应的监督体系基本完备，很多中药新药如葛根素、脉络宁、双黄连等均在监督中
曝光，而对黄杨宁不良反应的报道却未见踪影。这对一个心血管用药来说是十分难得的”，梁秉文表示。
■问题：
现有黄杨宁原料纯度较低
黄杨宁片及其原料环维黄杨星D先后被2000年版、2005年版《中国药典》（一部）（以下简称《药典》）收录。《药典》规定，环维黄杨星D的纯度不得低于99%。然而，在二次研发过程中，一些学者却发现，用最新研究建立的专属性较强的分析方法检测，环维黄杨星D的纯度达不到99%，中国药科大学的张正行教授就是这些学者中的一个。
1998年，张正行等与南京小营药厂、北京中惠药业有限公司合作，按照中药现代化的要求全面地进行了“环维黄杨星D原料及其制剂的质量研究”。此项研究建立了专属性好、灵敏度高的环维黄杨星D的高效液色谱（HPLC）质控方法。
当张正行等用这一方法测定环维黄杨星D市售
原料药时却发现，目前各厂家生产的原料中环维黄杨星D的实际含量均在55%～85%之间，远不是含量达到99%的单体。随后，张正行等人鉴定发现，在目前各厂家生产的原料中存在的25%～45%的杂质中，主要含有两种生物碱——环黄杨碱D和环常绿黄杨碱C。
作为最初的环维黄杨星D的提取方法专利的拥有者和环维黄杨星D与黄杨宁部颁标准（此标准后上升为药典标准）的制定者之一，梁秉文介绍，除张正行外，我国还有一些学者也进行了相关研究，虽然这些研究的结果都显示出环维黄杨星D纯度较低，但并没低太多，目前较为公认的是环维黄杨星D的纯度大约在90%左右。
梁秉文认为，之所以出现以上情况，有两方面的原因。一方面是由于黄杨宁诞生于上个世纪70年代，受当时的技术水平所限，历版《药典》标准中沿用的高氯酸非水滴定的为总生物碱和有关物质的薄层色谱（TLC）检查方法专属性、灵敏性较差。近年来，随着高效液相色谱等更为灵敏的检测方法的出现，环维黄杨星D原料纯度较低的情况也就“无所遁形”。另一方面，当年之所以能够确定环维黄杨星D原料是含量达到99%以上的单体，有可能与当时送检的是实验室中制备的纯度较高的样品有关。也就是说，现行的生产工艺存在缺陷，导致了环维黄杨星D纯度较低。
河南省康利医药技术开发有限公司的技术总监高华是热衷于黄杨宁二次开发的众多研究者之一，拥有多项黄杨宁新剂型产品的发明专利。他较早地发现了环维黄杨星D原料纯度不达标的问题。1997年，高华着手进行盐酸黄杨宁可溶性盐的研究。要想制备这种注射液，就必须先有高纯度的环维黄杨星D原料。也就是在这时，环维黄杨星D纯度较低的问题引起了高华的关注。
对此，梁秉文表示出了担忧：“黄杨宁二次开发的热点是在原料基础上的制剂开发。这些研究都有一个共同的特点——拿来环维黄杨星D就用，也就是建立在市售原料符合要求的基础上。因此，纯度问题就成为了黄杨宁二次开发的瓶颈。这个问题如果不能得到妥善的解决，黄杨宁新制剂的研究也终将归于失败。”
■探讨：
学术问题有待解决
为了获得纯度较高的环维黄杨星D，不少药学界人士进行了深入艰苦的研究，并取得了一些积极进展。
张正行等与南京小营制药厂合作，开发出了HPLC制备在线鉴定的生产工艺。用该工艺生产的环维黄杨星D纯度可达90%以上，而且可以实时对药品质量进行监控。目前，该技术已获得国家专利，并成功地用于中试生产。
高华等人创造性地在环维黄杨星D分子中引入甲醇分子，形成环维黄杨星D-甲醇结晶体，使环维黄杨星D由二维结构变成三维结构，大大降低结晶体的表面积，从而降低晶体表面吸附的杂质。然后，他们再将环维黄杨星D-甲醇结晶体重新溶解，并去除其中的甲醇分子，恢复原来的晶体结构，获得纯度较高的环维黄杨星D。据高华介绍，用该法生产的环维黄杨星D完全可以达到现行药典规定的纯度高于99%的要求，且该法经济实用。
据梁秉文介绍，虽然目前环维黄杨星D的纯度问题已为学术界所公认，但在如何对其进行药事管理方面，学术界形成了数种不同的观点。
观点一是，将环维黄杨星D归为植物单体，将现行的黄杨宁片视为有效部位群制剂，将今后可能研究获得的黄杨宁的高纯度产品按照1类新药重新进行注册。持这种观点的代表是黄杨宁的发源地南京小营制药厂。
观点二是，由于黄杨宁已经使用多年，临床已经证明其安全性和有效性；现在发现纯度不够，要么就拿出证据证明其中的杂质有害或无效，否则现有纯度的黄杨宁仍然可以用于临床，没有提高纯度的必要。支持这一观点的是部分黄杨宁新制剂的申报者。
观点三是，从研究历程来看，黄杨宁是单体药物；从理论依据和应用实践来看，临床上始终是按照西医药的基本理论与方式来使用黄杨宁的；我国新药审评办法规定，有效成分达到90%以上按1类新药要求申报，如果有效单体成分达到98%以上可以由《药典》一部转至《药典》二部，即将其作为化药管理；因此，应尽快提高黄杨宁的纯度，并将之归为化药类。持这种观点的是高华等人。
梁秉文表示，虽然这些观点在学术界早已有之，但若想取得定论还必须等待科学研究的不断深入。环维黄杨星D所含杂质中的生物碱到底是发挥协同治疗作用？还是无效？还是有毒副作用？这都需要提供实验依据。而且，虽然先后有数位学者证实了黄杨宁纯度较低的问题，但他们所采有的检测方法却各有利弊，若想形成一种即有较强专属性又经济实用的方法还需假以时日。另外，目前出现的两种纯度较高的黄杨宁的生产工艺仍然需要实践验证。这两个问题如果不解决，如何看待黄杨宁都是“纸上谈兵”。
此外，黄杨宁若想真正成为青蒿素那样的来源于中药的“重磅炸弹”产品，还必须完善相应的临床研究，找到黄杨宁与其他心血管病药物相此，到底有哪些作用特点与优势，否则黄杨宁很难打开更广阔的市场。
黄杨宁这棵我国创新中药中的小苗，若想长成参天大树，还需要我国药学工作者的辛勤浇灌。 中国医药报记者 徐亚静
作者：
2007-7-21