在研丙肝药倒逼诊疗标准提升

随着Vertex与强生等三家公司联合开发的首个直接抗病毒药物Telaprevir以及默沙东开发的Boceprevir在2011年陆续上市，丙型肝炎的标准治疗方案将有重大的改进。



        目前针对丙型肝炎标准治疗方法(SOC)为聚乙二醇干扰素与利巴韦林的联合治疗方案(PEG-IFN/RBV)，但是该标准治疗方案只能根除近一半丙肝患者体中的病毒。  



        最近，在美国肝脏病研究协会第61届年会上，专家们就采用新药治疗丙型肝炎提出了大致的看法。而得到最明确的结论为，随着Vertex/强生/三菱公司开发的首个直接抗病毒药物Telaprevir以及由默沙东开发的Boceprevir在2011年的陆续上市，丙型肝炎的标准治疗方案将有重大的改进。  



        Telaprevir与Boceprevir  



        Telaprevir与Boceprevir同属于直接抗病毒药物中蛋白酶抑制剂(PI)。由近4000名患者参加的5项Ⅲ期临床研究结果证实，Telaprevir的临床效果略微优于Boceprevir。  



        在名为ILLUMINATE和名为ADVANCE的2个Ⅲ期临床研究中，在未经治疗的慢性丙型肝炎患者中采用Telaprevir加标准治疗方案(PEG-IFN/RBV)与采用标准治疗方案治疗后的结果进行对比，结果发现Telaprevir治疗方案组患者的持续病毒学应答(SVR)率为72~75%，而标准治疗方案对照组患者的SVR仅为44%。ADVANCE试验是一项3组、双盲、安慰剂对照试验，研究者在1,088例未经治疗的慢性基因1型丙肝病毒(HCV)感染患者中将两种基于Telaprevir的治疗方案与标准治疗进行了对照。第1组和第2组患者均接受Telaprevir750mg加标准治疗，治疗时间分别为8周和12周；而第3组对照患者则只接受标准治疗，即聚乙二醇化干扰素α-2a180μg/周+利巴韦林1,000~1,200mg/日。第1组和第2组获得了广泛快速病毒学应答(RVR)的患者，治疗结束后24周，对照组44%的患者获得了持续病毒学应答(SVR)，而第1组和第2组分别有69%和75%的患者获得了SVR，差异有统计学意义。而且，第1组和第2组获得了广泛RVR的患者比例分别为57%和58%，显著高于对照组的8%)。  



        Ⅲ期临床研究还发现，Telaprevir可以将疗程的周期缩短一半，即从以往的48周缩短至24周。而在Boceprevir的研究中，只有44%的患者可以将整个疗程缩短至28周。鉴于标准治疗方案(PEG-IFN/RBV)引起的明显不良反应，缩短疗程周期可以作为Telaprevir明显的优势之一。ILLUMINATE试验是一项Ⅲ期开放性试验，旨在确定将Telaprevir加标准治疗的用药方案从24周延长到48周是否对已经获得了广泛RVR的未经治疗的基因型1HCV患者有益。共有540例患者先接受了12周的Telaprevir治疗方案。在获得了RVR的352例患者中，322例继续接受治疗，将其随机分配至24周或48周治疗组。24周组和48周组分别有92%和87.5%的患者获得了SVR，差异无统计学意义。



基于种族和肝损害程度的数据分析显示，24周组和48周组获得了广泛RVR的黑人患者中均有88%获得了SVR，晚期肝脏纤维化/硬化患者中分别有82%和88%获得了SVR。48周组与不良事件相关的治疗终止率高于24周组(12.5%比0.6%)，这提示更宜采用短疗程治疗。该试验的意向性治疗分析表明SVR的总发生率高达72%，这证实了以病毒学应答为指导的基于Telaprevir的治疗方案可有效用于未经治疗的患者。  

        REALIZE研究在先前已采用标准治疗却无病毒学应答的基因1型丙肝患者中进行，研究对象包括复发患者；对治疗药物有部分应答的患者；以及对标准治疗药物无应答的患者。在该项Ⅲ期临床研究中，将Telaprevir的治疗效果在所有先前治疗无效的患者中进行评估，结果表明，在复发患者中Telaprevir治疗方案的持续病毒学应答(SVR)达到了83~88%，而在与之对应的名为RESPOND-2的研究中，复发患者对Boceprevir的SVR为65-79%。在对治疗药物部分应答的患者中，teleprevir组患者的SVR率达到54~49%。而在RESPOND-2的研究中,对治疗药物部分应答患者对Boceprevir的SVR率为40~52%。  



        Vertex公司与默沙东都打算于2010年年底的时候完成对Telaprevir与Boceprevir的新药申报工作，如果获批的话，Telaprevir与Boceprevir将在2011年年中的时候上市。目前，分析家们预测由于Telaprevir的优势，telaprevir与Boceprevir的市场将呈现7/3的格局。  



        其他抗病毒在研药物  



        在附图中标出了处于临床开发状态的第二代蛋白酶抑制剂。与Telaprevir和Boceprevir相比，在这些候选药物中，有些药物的安全性和耐受性更好，服用方案更方便，而且疗效可能更好。  



        而增强疗效的验证研究要求必需与预期新的SOC方案进行一对一的对比。该预期新的SOC方案中含有即将获批的新的DAAs药物，即当Telaprevir或者Boceprevir批准之后，而预期新SOC则为Telaprevir或者Boceprevir与PEG-IFN/RBV的组合。一般而言，药品审评机构都要求将候选药物与新的SOC方案进行最小剂量的非劣效性对比实验。  



        根据目前的研发状态，在这些DAAs候选药物中，除了强生公司与Medivir公司合作开发的蛋白酶抑制剂TMC435350以及罗氏公司和Pharmasset公司合作开发的核苷酸聚合酶抑制剂(NPI)在新的SOC出台之前能进入关键的Ⅲ期临床研究之外，其他候选药物都将在新的SOC方案出台之后才能进入关键的Ⅲ期临床研究(见附表)。  



        第一代蛋白酶抑制剂由于安全性和疗效的问题备受争议，从目前第二代核苷酸聚合酶抑制剂和非核苷酸聚合酶抑制剂的研究数据来看，这些候选药物的抗病毒活性与强效的蛋白酶抑制剂相似，而且出现的不良反应也可以接受。  



        在临床研究中核苷酸聚合酶抑制剂还显示出了高活性的抵抗病毒对药物产生耐受的作用。在研究中无病毒爆发并且削弱了病毒发生耐受选择变异的能力。



罗氏与Pharmasset公司联合开发的RG7128与Pharmasett公司的PSI-7977被誉为这些候选化合物中最先进最有效的化合物。而非核苷酸聚合酶抑制剂药物的抗病毒活性低于平均值，这类化合物对早期爆发的病毒敏感，所以在DAAs候选化合物中竞争力较弱。  

        HCVNS5A蛋白抑制剂可以干扰病毒的复制，他们是HCVDAAs类化合物中快速崛起的一类化合物。早期临床研究的数据表明，NS5A抑制剂与蛋白酶抑制剂一样的有效(图1)，因而这类药物的出现将为CHC患者未来的治疗提供更多的选择。  



        2016年市场达100亿  



        由于丙肝是一种慢性进行性疾病，诊断后不需要进行及时的治疗。甚至有些患者并不知道自己是感染者，所以随着病情的进展以及治疗的延迟无形中提高了对药物治疗疗效的要求。所以新的高效抗病毒药物的获批必然推动市场的需求量。类似的情况在过去也有出现，当默沙东的PEG-Intron在2001年获批后，美国新增HCV感染者的人数就增加了3倍。随后全球HCV的市场也翻了一番，从2001年的14.5亿美元增加到2003年的29亿美元。同样，随着Telaprevir和Boceprevir的获批，未来治疗方案的疗效可能是现有标准治疗方案的3~4倍。有分析家们预测，2009年全球HCV的市场份额为44亿美元，到2016年该市场将达到80亿~100亿美元。