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本文转自：《医药经济报》
引言： 微小RNA是一种十分特殊的小分子，序列非常短，只有22个核苷酸，但是却在多种疾病的发生、发展中起着至关重要的作用，因此针对与疾病相关的特定微小RNA的研究正日益成为一个药物研发的热点。
目前，几乎所有临床上常见的疾病都已被报道或多或少与微小RNA的功能失调相关。这一系列研究促使人们思考，是否可以发展基于微小RNA的新的疾病治疗方式。一些初步的实验发现似乎带给了人们一丝曙光。由于微小RNA在外周血中稳定存在，循环血中的微小RNA被鉴定出是疾病的生物标记物（biomarker）。更值得一提的是，一些以微小RNA为治疗和诊断靶向的临床试验正在开展，并取得初步成效。“药物发现”栏目将连续三篇介绍微小RNA的最新科学进展。第一篇介绍微小RNA和研发微小RNA疗法的策略，第二篇介绍循环微小RNA作为疾病生物标记物的开发潜力，第三篇将简单回顾正在进行的与微小RNA相关的临床试验。
微小RNA是一类进化上高度保守的小分子非编码RNA。虽然它的长度只有22个核苷酸左右，但它具备强大的生物学功能。它可以在转录后水平通过降解mRNA、抑制转录或者微小RNA介导的mRNA衰减3种方式来负性调节相关靶基因的表达，广泛地参与细胞生长、增殖、分化、应激反应、凋亡、坏死以及发育等众多的生理或病理过程，被公认为是基因表达和调控的控制中心之一。
潜在调控靶基因
早在1993年，第一个微小RNA（lin-4）被发现。令人遗憾的是，当时的科学界普遍认为这仅仅是一种随机的基因调节方式，导致这一重大发现被长期忽视。7年之后，第二个微小RNA（let-7）的发现，唤起了人们对于这一类新分子的巨大好奇。与此同时，美国3个实验室同时从线虫、果蝇、哺乳动物的组织和细胞中克隆出大量19~25个核苷酸长度的非编码RNA，并将其命名为微小RNA。截至本文截稿之日（8月14日），通过Pubmed数据库，以microRNA（微小RNA）为主题词检索，可以发现微小RNA相关的论文已经发表近1.4万篇。如图1所示，近6年中，每年以微小RNA为主题的相关文章的发表数量呈现出一个显著增长的趋势。可以说，微小RNA已成为医学和生命科学界研究的明星分子。
海量的微小RNA研究广泛揭示了微小RNA在人类各种常见疾病发生、发展中的作用。如微小RNA-21、微小RNA-23a、微小RNA-125、微小RNA-195和微小RNA-199表达量的增加被报道与心肌肥大的发生相关，微小RNA-328的上调被证实与心房颤动的启动和维持相关，微小RNA221/222的升高被发现与肝脏纤维化的发生相关。
可以说，几乎所有临床上常见的疾病都已被报道或多或少与微小RNA的功能失调相关。这一系列研究促使人们思考，是否可以发展基于微小RNA的新的疾病治疗方式。一些初步的实验发现似乎带给了人们一丝曙光，如抑制微小RNA-122在黑猩猩中被证实可以治疗丙型肝炎，微小RNA-125b的靶向调节有助于前列腺癌的治疗。由于疾病的发生、发展往往是多因素导致的，多个基因的失调会协同导致疾病发生，而每一个微小RNA可以潜在调控成百上千个靶基因，因此基于微小RNA的治疗有望比单纯地针对某一个基因的治疗更具疗效。
两大治疗策略
在治疗策略方面，目前可以分为两类，第一类是针对组织特异性的微小RNA进行干预。例如，微小RNA-1、微小RNA-133和微小RNA-208是肌肉特异性的，它们主要存在于心肌组织和骨骼肌。微小RNA-1家族包括微小RNA-1亚家族（包括微小RNA-1-1和微小RNA-1-2）和微小RNA-206，该家族占到心脏所有微小RNA表达量的40%以上。微小RNA-133家族包括微小RNA-133a-1、微小RNA-133a-2以及微小RNA-133b。微小RNA-208家族是相对心脏特异性的微小RNA，其由微小RNA-208a和微小RNA-208b组成。针对这些心脏或者肌肉特异性的微小RNA的治疗已经在多种心脏和肌肉疾病中取得良好的疗效。目前所知的各个脏器特异性的微小RNA如表1所示。
由于以上这类微小RNA往往仅存在于某个特定器官，因此采用微小RNA体外抑制剂的方式抑制这类微小RNA不会对其他器官产生副作用。但是，遗憾的是，目前体外应用的微小RNA模拟物尚在开发中，因此，限制了增加某种器官特异性的微小RNA治疗疾病的应用。
第二类是广泛存在于全身各个器官、但是仅特异性与某疾病发生相关的微小RNA。在针对这类微小RNA进行治疗时，无法采取前述的体外抑制剂方式，但是可以采用类似于基因治疗的特异性导向某器官的治疗手段。遗憾的是，这将与基因治疗类似，依旧有漫长的路走。综上，在基于微小RNA的治疗中，目前最富有前景的为针对组织特异性的微小RNA的体外抑制剂的应用。
事实上，美国科学院院士Eric Olson已经基于靶向微小RNA治疗这个理念建立了一家专注于研发微小RNA疗法的科技企业，即miRagen Therapeutics，专注于心血管和肌肉疾病的治疗，并获得多家风险资本投资公司的青睐。而目前，在我国，尚没有一家基于靶向微小RNA技术研发微小RNA疗法的企业。但是，在脑、肾、肺和肝脏器等治疗方面，我国的科学家和商界完全可以携起手来，共创一番事业。总之，微小RNA这个小分子，在医药产业中正在逐步展现出其迷人的远大前景。
（本文作者系上海大学生命科学学院细胞代谢实验室课题组长、硕士研究生导师）