张兆旺 孙秀梅:用灰思维设计中药提取法

山东中医药大学
　　灰思维方式概说
　　科学的分类具有非惟一性。按国际惯例，控制论中，信息的多少常以颜色深浅来表示。信息充足、确定（已知）的为白色，信息缺乏、不确定（未知）的为黑色，信息部分确定与部分不确定的为灰色。“黑”与“白”是相对的，可视为“灰”的两种极端形式，“灰”则可视为“黑”与“白”的中间环节。据上所述，相应地将信息未知的系统(对内部结构、特征、参数及其发展规律一无所知的系统)称为黑色系统；信息完全明确的系统（对内部结构、特征、各种参数及其发展规律完全确知的系统）称为白色系统；信息部分明确、部分不明确的系统(对某些特征、参数等知道，但对所有情况并不完全知道的系统)称为灰色系统。相应地也就有白思维方式、黑思维方式和灰思维方式之分。
　　白思维方式是“非此即彼”的思维方式，其着眼于“短点”，都有追求“惟一性、确定性”的特征。黑思维方式是“亦此亦彼”的思维方式，其着眼于“非短点”，都有“多元不确定性”的特征。灰思维方式是“非此即彼与亦此亦彼”辩证统一的思维方式。它揭示了思维与存在之间的非惟一性，即短点上的介入型关系，非短点上的协调型关系；强调世界万事万物都有“部分确定与部分不确定，短点上确定性与非短点上不确定性”的特征。如果说21世纪的人类思维是系统辩证的，那么对于复杂系统的考察、处理将是灰观念、灰思维、灰途径。可以说，灰思维方式是“普适”的。
　　用灰思维设计半仿生提取法
　　在中药提取中，若把白思维延伸为系统的“单体成分(纯)”，黑思维延伸为系统的“活性混合物(混沌)”，那么，灰思维就是“单体成分和活性混合物(多种成分)”的统一。
　　中药制剂的疗效，在很大程度上取决于中药浸提、精制、分离等方法的选择是否恰当，工艺过程是否科学、合理。随着科学技术的发展，中药成分“有效”与“无效”的旧有界限正逐步被打破。某些过去认为是无效的成分，现在发现它有新的生物活性。如人参、黄芪等具补益药中所含的多糖类成分，在增强人体免疫机能、抗癌等方面显示出较强的生物活性；天花粉的蛋白质可用于中期妊娠引产……因此，对中药的有效成分和无效成分不应该绝对地划分，在设计选择中药的“提取精制”工艺时，不能简单效仿西方国家研究开发创新药物的经验，应根据国情，发挥自己传统医药的优势，走出一条有中国特色的中医药发展之路。
　　中医用药绝不是单体成分，而是多种成分相互作用的综合结果，这种综合作用从化学成分上考虑，可能是一种中药共存成分之间或多种中药成分之间的复合作用；从药剂学角度考虑，药材(饮片)提取过程中，有些成分可能相互作用生成新的化合物；从药物代谢过程考虑，可能是体内发挥药效过程中的复合作用。药物的疗效不仅取决于投入的原型药物，而且也包括药物的代谢物。有些化合物本身虽然没有生理活性或活性不强，但经代谢后变得有活性或活性增强。
　　半仿生提取（SBE）法是根据中药和方剂中部分成分已知、大部分成分未知的现实，利用灰思维方式创立的中药提取新技术。在提取工艺的设计中坚持“有成分论，不惟成分论，重在机体药效学反应”的观点，以一种或几种有效成分、总浸出物及不同极性部分或主要药理作用做指标，综合评判，优选提取工艺，不拘泥于某化学成分或适合纯化学成分的药理模型，而是考虑到综合成分的作用。例如，对当归的提取，应先用超临界CO2萃取，以藁苯内酯(单体有效成分)、总萃取物为指标，综合评判，优选超临界CO2萃取工艺；其药渣再用SBE法依法提取，以阿魏酸(单体有效成分)、HPLC总面积、总糖、浸膏得率为指标，综合评判，优选SBE法提取的工艺参数。再如，黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成。可用单体成分（小檗碱、黄芩素、栀子苷）以及活性混合物（总黄酮、总生物碱、干浸膏）和HPLC总面积为指标，综合评判，优选SBE法提取的工艺参数。同时，根据“化学等值不一定生物等效”的生物药剂学观点，在SBE法研究的基本模式中，还将体外药效物质的化学研究与体内血清药效物质的化学研究有机地结合起来。除用单体成分及“活性混合物”为指标综合评判外，还要对中药及复方不同提取液作指纹图谱及兔血清指纹图谱的研究。仅以一两个有效成分或指标成分选择工艺，不能体现中药及其复方的整体功能。只用化学药物常用的血药浓度法或尿药浓度法，不能反映中药及复方中多种药物、多种成分的综合疗效与协同效应。
　　近年来，以药理效应法、药物累积法和生物指标法等对中药及其复方进行体内药物动力学研究，能反映其体内动态过程，体现中医药理论体系的特点，在设计思路与方法上有突破。但药理效应法等需要有作用迅速的药理指标，而利用给药前后的血清指纹图谱，从整体上考察和反映中药及其复方在体内吸收和代谢过程，是对中药及复方药代动力学研究的一种新的尝试。若进一步探讨药物作用机制，可选择用药后最佳采血时间取血，分离富集血清中药效成分，分析血清成分与药效的相关性。
　　成果与展望
　　用灰思维方式创立的中药半仿生提取法，自1995年提出至今，经对数种中药和10余个中药复方进行了研究，结果皆提示，半仿生提取法（SBE法）有可能替代水提取法（WE法）；半仿生提取醇沉法（SBAE法）有可能替代水提醇沉法（WAE法）。SBE法已被“十五”国家级火炬计划项目申报指南、“十五”和“十一五”国家级规划教材《中药药剂学》收载。
　　SBE法已被依托于山东中医药大学“国家中医药管理局中药质量分析实验室(Ⅲ级)”的两个研究方向之一和南京中医药大学的“国家中医药管理局中药制药学重点学科”重要研究方向。方剂药效物质提取新技术“半仿生提取模式”的研究，2002年列为教育部科学技术研究重点项目；中药复方药效物质用“半仿生提取”的方法学研究，2005年列为国家自然科学基金资助项目；用灰思维建立中药半仿生提取的技术平台，2006年列为国家自然科学基金资助项目。
　　“中药现代化”与“现代化中药”是两个不同的概念和范畴。中药现代化必须坚持以中医药理论体系为指导，否则就很可能是“中药西药化”。
　　医学不是只有重视微观的西医才是惟一的医学科学，立足于宏观的中医学同样是科学。随着“中医药现代化”学术争鸣的深入，科学主义泛滥成灾的现象受到了谴责和抑制，利用灰思维方式创立的中药半仿生提取法研究模式，将会被大多数人所接收。
　　SBE法既坚持了中医药理论的精髓和特色，又充分接纳了西方文化的特质，并从哲学的角度，将分析思维(白思维)与系统思维(黑思维)有机地结合起来，用灰色思维理论进行研究设计。SBE法有别于“现代化中药”的研究思路与方法，能真正体现“中药现代化”内涵。它为中西医药如何融合提供了一个范例；对加速推动中药现代化的进程有重要意义。