中药指纹图谱与世界接轨

    中药是中国的国粹，也被称为中国古代的第五大发明。然而，中药却始终给人一种神秘感。如今，中药依然飘香，但是神秘的面纱已渐被揭开，中药指纹图谱分析质量控制技术随着3月19日“十五”国家科技攻关项目“指纹图谱应用示范研究”在天津天士力制药股份有限公司、浙江大学药学院和中国生物制品检定所联合承担课题的全体参与人员的共同努力下，在杭州市正式通过国家科技部和国家中医药管理局验收，一场中药产业革命正悄然来临。相对化学药成分而言，中药的组成成分复杂，有效成分难以确定，每个中成药实际是一个大复方，是一个药用系统，即使所谓的单方，其组分也是复杂的。而中药组方多为复方，方中包括多味药，每一种药含有多种成分；而在制剂过程中，多味药混合在一起还会发生可逆或不可逆的化学反应，绝大多数中成药的治疗作用都是一种混合成分的综合治疗效果。正因为中药组成成分复杂，其中的有效成分难于确定，不少成药指标为生药量，或者是药材有效部位的含量，但生药量或有效部位含量相等的成药并不一定具有相同的临床疗效。而中医理论十分强调整体，重视诸个化学成分的协同作用，仅以中药内一两个有效成分作为定量、定性指标远远不能整体反映药品的内在质量。因此，衡量一个成药的质量，必须要有客观有效的质量标准，从而真正保证药品的质量，保证病人能获得良好稳定的治疗效果。

    中药质量的不可确定性一直是其走向世界的瓶颈，因此，中药走向现代化的出路是标准化。当前，人们对中药产品的质量要求越来越高，中药的标准规范研究受到政府、企业、研究单位的高度重视。20世纪70年代以后UV、IR等光谱技术，GC、TLC、HPLC等色谱技术逐步广泛地渗透到中药原料、制剂及大生产商品质量研究和控制的应用中。随着中国药典5年版本的不断制订、修订及增订，这种模式的中药分析方法和质量标准被大面积普及推广，并逐步提高和改进。由于中药质量控制的技术和方法的不断发展，中药质量标准正在由以单成分、单指标的质量控制向多成分、多指标的质量控制转变。

    针对中成药多成分、多靶向作用特点，中药指纹图谱技术应运而生。它起源于19世纪末20世纪初犯罪学、法医学使用的“指纹（fingerprint）”鉴定。人的指纹基本有拱形、环行和螺纹形3种模式，即指纹所具有的共性，而每一个人的指纹在微小的细节构造上各有不同，这种“惟一”的指纹就形成了可以据以鉴别每个人的特征。由于基因学的发展，近代将指纹分析的概念结合生物技术延伸到DNA指纹图谱分析，应用范围从犯罪学扩大到医学和生命科学领域，与法医学要解决的问题——在“共性”中寻找“惟一”的特征相比，指纹分析和DNA指纹图谱分析的主要任务是“鉴别”和“鉴定”。

    中药指纹图谱就是借鉴了在“共性”中寻找“惟一”的特征相比原理，将中药原料药材、饮片、半成品、成品等经适当处理后，采用一定的分析手段，得到能够标示其特性的共有峰的图谱，借以辨别真伪、评价原料药材、半成品以及成品质量的均一性和稳定性。它借用了法医学的指纹鉴定概念，但不是概念的重复，即由次生代谢产物组成的中药提取物的色谱指纹图谱不仅具备个体的绝对的惟一性，更强调的是物种特征的惟一性与同种个体之间的相似性。因此中药指纹图谱的定义为：运用现代分析技术对中药化学信息以图形（图像）的方式进行表征并加以描述。作为中药现代化的关键技术，指纹图谱质量控制技术突破了传统的质控技术单一、不稳定等缺陷，可以对各个生产环节的药品成分、质量进行全面跟踪、检测，用于改进生产工艺、提高产品质量标准。国家药监局于2000年下发《中药注射剂的指纹图谱研究的技术要求》，要求对中药注射剂推行指纹图谱质控办法。而其他中成药制剂采用中药指纹图谱质控技术作为质量检测标准也是中药发展的必然趋势。采用指纹图谱质控技术，有望显著改善中成药的可控性，提高产品的现代化内涵，提高生产现代化程度，稳定治疗效果。

    中药指纹图谱是目前能够为国内外广泛接受的一种中药质量评价模式。作为中药质量控制方法，国内外对指纹图谱的研究方兴未艾。在国际上，图谱作为中成药、草药提取物等含有混合物质群的质量控制方法，已经成为医药界共识。美国FDA（美国食品药物管理局）对植物药的质量检测要求必须制订指纹图谱的检测标准，所以在申报IND（Investigational New Drug）的CMC（Chemistry， Manufacture and Control）资料时，植物物质（Botanical Drug Substance）和植物药产品（Botanical Drug product）的质量控制要采用指纹图谱。欧共体对草药的质量控制也采用了指纹图谱技术。由于国情和传统的原因，不同国家的应用方法和思路有差异。日本把地道药材饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准提取物，标准提取物的指纹图谱即为标准指纹图谱，以此对生产的原料、配方和工艺作严格控制，使成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。法国和德国的植物药制剂大多以“标准浸膏”投料，减少了以植物药为直接原料带来的不稳定性，然后严格控制生产工艺的各个过程，保证成药指纹图谱的稳定性。此外，英国、印度以及WHO等都采用指纹图谱技术进行植物药（草药）的质量评价。

    指纹图谱质控技术的应用，解决了定性定量控制中药内在质量，保证中药药效的历史命题，为中药产业的发展构筑了一个研究、生产高速发展的技术平台。除控制中药制剂的质量之外，指纹图谱质控技术还可以指导中药生产的工艺过程，促进生产工艺的完善；同时通过图谱分析与临床结合，逐步建立谱效关系，从而促进中药质量检验标准的建立及新药品研究开发。指纹图谱质控技术从研究到应用在推进中成药现代化上起到了更深更广的导向作用。

    随着经济全球化和科技经济一体化进程的加快，医药国际交流和合作日益广泛和深入，国际社会对传统医药的接受程度越来越高，传统医药的发展步入了新的阶段。目前，中药指纹图谱分析技术已引起我国政府的高度重视，科技部已经把建立中药指纹图谱作为“十五”期间科技攻关的重要内容，国家药品食品监督局前不久发出文件，全面启动中药注射剂指纹图谱研究工作，在临床使用的74种中药针剂已开始绘制指纹图谱。另据悉，国家规定从2004年开始，指纹图谱将成为中药的质控标准和新药申报的必备条件。也许用不了几年，在中成药产品的外包装上将出现商品条形码、指纹图谱“双枪”把关的局面。

    作为以中药现代化为己任的中药龙头企业，在与世界接轨，推动现代中药走向国际的进程中，天士力制药股份有限公司已走在了国内同行的前列，不但建立了复方丹参滴丸指纹图谱分析方法，同时还开发创建了中药指纹图谱软件分析系统。复方丹参滴丸指纹图谱分析方法的建立，使得产品在质量控制上利用现代分析技术和手段，系统、有效实现了中药多组分的质量可控性，并在保证原料质量、优化和稳定生产工艺，控制中间体、成品的一致性，减少批间差异等方面逐渐得到应用。

    天士力制药股份有限公司利用指纹图谱分析技术及软件分析系统，首先对天士力陕西商洛GAP种植基地生产的多批次丹参药材进行指纹图谱分析，相似度均在95%以上，充分表明通过规范化管理种植生产的药材质量的稳定性。为了解复方丹参滴丸质量稳定情况，天士力制药股份有限公司又对生产的近200批复方丹参滴丸进行质量追踪，通过指纹图谱分析，相似度均在90%以上，充分证明了复方丹参滴丸采用的这一现代中药制剂工艺技术生产的产品质量的稳定性。

    中药工业发展的历程，是一个由表及里的现代化过程，它经过了从厂房、厂区环境变化到工艺设备的改进，直到产品包装、剂型的改革，现在已经到了必须实现内在质量标准现代化的时候了。因而，中成药生产的现代化归根结底要体现在产品质量可控的现代化上，中药指纹图谱技术成功地解决了中药标准化的核心问题，已经成为我们科学、客观评价药材质量，优化生产工艺，控制产品质量的最新科技手段，为我国中药走向国际市场，推动中药现代化事业的发展奠定了坚实基础，是中药走向世界的必由之路。而天士力制药股份有限公司在中成药质量可控的现代化上迈出了可喜的一步，走在了行业的前面。