复杂中药分析问题的计算药物分析方法研究

随着现代药物科学、分析化学和信息科学的迅猛发展，复杂物质体系分析方法的研究已成为药物分析学科前沿领域的主要课题。 中药分析学是我国药物分析学科重要的特需研究领域，其分析对象绝大多数是复杂化学物质体系，建立科学可行的中药等天然药物质量评价体系是廿一世纪我国药物分析学和中药学共同承负的历史使命。由于中药的化学组成十分复杂，且具有多组分、多靶点、多种途径整合调节等药效作用特点，人们至今还无法揭示中药药效物质基础，这使得中药质量控制成为世界性难题。因此，中药复杂化学物质体系分析是药物分析学所面临的巨大挑战。为认识和阐明中药复杂化学物质体系的内在规律，必须运用当代信息技术发展中药分析的新理论、新方法和新技术，逐步建立计算中药分析理论和技术方法学，以科学可信地分析和评价中药质量。 本论文围绕药物分析学领域的上述重要研究命题，运用现代仪器分析、统计学、信息科学及计算智能等多学科交叉综合技术，研究复杂中药分析问题的计算分析方法学，主要研究内容和学术贡献包括： 1．研究提出一种局部拟合主成分回归法(LFPCR)，可用于计算校正具有非均匀性分布和非线性特点的光度分析数据集。将其用于分析黄连的药根碱、巴马亭和小檗碱等3种生物碱，所得预测均方根误差分别为0.023、0.040和0.052，优于主成分回归法、偏最小二乘法以及人工神经元网络法所得结果。 2．研究提出一个用于度量HPLC-DAD分析中色谱峰纯度检测限的新指标，并发展了一种基于小波变换的色谱峰纯度检测方法。仿真实验表明，该法的检测限较OPA和FSMWEFA等时域检测方法有显著改善；丹参药材分析体系的实验结果表明，该法具有较好的实用性。 3．对传统窗口分析法进行改进，针对其窗口选择的难题，研究提出一种迭代逼近算法，用于解析HPLC-DAD分析中的重叠峰。计算机仿真和模拟中药物质体系的实验结果均表明，窗口选择偏差对该法计算分析结果准确性的影响远小于窗口因子分析法。将其用于中药丹参中丹参酮I、隐丹参酮和丹参酮IIA的HPLC-DAD分析测定，加样回收率分别达到94.16%、91.57%和104.48%。 4．研究提出一种基于遗传算法的色谱指纹峰配对识别方法，以克服现有人工选择标志峰法在配对识别色谱指纹图谱指纹峰中所存在的缺陷。仿真实验及实际分析实验结果均表明，该法识别指纹峰准确可靠，可用于色谱指纹图谱相似度的快速自动计算。 5．研究提出化学指纹图谱的相似性测度概念，并提出峰数弹性、峰比例同态性和峰面积同态性等评价指标，用于多角度评价化学指纹图谱相似性测度优劣。根据这些评价指标，用计算机仿真方法研究比较了6种相似性测度，结果表明夹角余弦测度用于度量指纹图谱间谱峰比例的波动较适宜，峰匹配测度可较灵敏地检测小峰个数波动，而欧氏距离测度则具有较好的综合评价能力。采用实测的参麦注射液色谱分析谱图，研究考察了上述计算机仿真实验结果，证明仿真结果符合实际情况。 6．研究提出一种能表征中药材质量模式的Fisher因子及其提取方法。以红参主根的真伪鉴别为实例，从定量评价、目视比较和聚类分析等方面将Fisher因子、主成分及指纹峰进行分类效果对比研究，结果表明，Fisher因子能更好地表征红参化学模式特征，分类准确性最高，适宜用作鉴别中药材真伪。 7．研究提出一种基于小波变换的色谱指纹图谱分形表达方法。仿真实验结果表明，色谱小波基分形参量对谱峰保留时间漂移具有较好的抗干扰能力。以当归和川芎两种中药材的品种及道地性鉴别分类问题为实例，比较研究色谱采样值与小波基分形参量，k-近邻法的交叉验证计算结果表明，小波基分形参量的分类效果优于色谱采样值。