齐鲁制药公司哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室

齐鲁制药公司是从事肿瘤、感染、心脑血管、精神神经等疾病治疗的化学原料药、制剂、生物技术药物的研究、生产与销售的国内大型现代化制药企业。集团总资产  60  亿元，2009  年实现销售收入近50亿元，上缴税金4亿元。



2009年公司在中国医院用药销售排行中列第  3  位(内资企业排第1  位)、2008  年中国医药工业企业利润排名列第9位，获得  2009  年中国化学制药工业协会  AAA  级企业信用等级证书。公司在济南、德州、内蒙古、海南等地建有7个专业化的研究生产基地，在化学原料药、发酵产品、疫苗、基因工程药物等领域拥有大规模的生产能力，建有设施设备先进完善的注射剂、口服剂、外用制剂等临床常用的所有常规剂型生产线，并全部通过国家GMP  认证。公司还通过了美国  FDA  、欧洲  EDQM  、澳大利亚TGA  、南非MCC  等国的质量认证，产品出口欧美日等数十个国家和地区，2009年实现出口额  1.1亿美元。



公司建有多个国家级、省市级创新平台，包括“国家级企业技术中心”、“哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室”、“省注射用微粒给药技术重点实验室”、“靶向药物研究与开发”泰山学者岗位、“济南市小分子靶向抗肿瘤药物优秀创新团队”等，为创新提供了强有力的保障。



“十五”以来公司开发成功的新药数十项，具有自主发明专利的新药包括阿德福韦酯、单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1，获得  2009  年度国家科技进步二等奖)、重组白介素-11、盐酸特比萘酚泡腾片、培美曲塞、帕洛诺司琼、利培酮等，这些产品绝大部分为国内首家或独家上市。其中  GM1  年销售约7  亿元，占据国内市场70%  的份额；重组白介素-11  占据国内  80%  的市场份额；培美曲塞已经占据国内40%  的份额。近10年来共申请发明专利  53项(其中  PCT  申请2项)，获得授权  11项。



齐鲁制药有限公司从  1997  年涉足基因工程制药领域，建成了生物技术药物研究和生产基地(齐鲁药物研究院生物技术药物研究所)，到目前累计投资近3亿人民币，研发和生产场所的建筑面积约  2.3万平方米。



生物技术药物研究所拥有一支结构合理、功能齐全的高素质的研发和生产人才队伍，现有员工近  300  人，其中拥有博士学位的研究者8  人，来自国内优秀院校、美国和加拿大等国家，拥有硕士学位的研究者38人，并建有“哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室”。



生物所承担大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞表达的重组蛋白药物以及微生物发酵的小分子药物的研究开发，建立完善了6个研究和产业化技术平台：



原核表达体系工程菌的构建、发酵和纯化研究；



酵母表达体系工程菌的构建、发酵和纯化研究；



哺乳动物细胞高效表达体系的构建、细胞培养和纯化研究；



重组蛋白长效技术的研究；



微生物发酵小分子药物的研究等。



公司开发上市的大肠杆菌表达的重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和重组人白介素  11  是治疗癌症病人放化疗导致的血小板、白细胞降低的药物，因其确切的疗效、过硬的产品质量在国内市场占有率多年来一直居第一，目前分别为  33%  、70%  ，同时还在进行这两个药物的国际注册工作。公司被中检所指定为重组  G-CSF和  IL-11标准品协作标定单位。



公司在研的重组蛋白药物项目约15项。其中大肠杆菌/酵母表达的重组蛋白药物8项，哺乳动物细胞表达的重组单抗药物及其他药物7  项，微生物发酵法制备的小分子药物7项。



在大肠杆菌、酵母表达的重组蛋白药物方面，公司主要的研发策略为：以修饰/融合/突变等新技术实现重组蛋白药物的创新。目前已经建立了PEG  化学修饰、人血清白蛋白融合、Fc融合等长效技术平台并开展了一系列项目研究，目前分别处于临床研究、临床前药理毒理研究、工艺研究等各个阶段。



哺乳动物细胞的上游构建、大规模培养等关键技术是制约我国生物制药领域发展的瓶颈问题，寻找新靶点、新序列的重组单抗药物更是我国在该领域面临的挑战。国际上，哺乳动物细胞表达的产品的年销售额已经占整个生物制药市场的  70%  左右，治疗性抗体则成为发展最快、品种最多、销售额最高的一类生物技术药物。齐鲁制药以“哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室”为依托，通过自主研发、技术合作等模式，开发出适合产业化的细胞培养工艺，建立了CHO  细胞大规模培养技术平台，蛋白表达水平可达国际先进水平。在研的  5个单抗项目中，有2-3个可以在  2011年初申报临床研究。



公司还在其他领域取得了多项阶段性创新成果。自行设计构建的多肽抗肿瘤疫苗G17CRM197  是自主研发的新型疫苗，经动物体内外研究表明，对消化道肿瘤具有显著的抑制效果。针对该新疫苗已经申请4  项发明专利，正在启动临床前药理毒理研究。



为了满足日益扩大的临床需求和推动生物药物的产业化，公司在原有  2500平方米基因工程药物生产车间的基础上，投资  2.4  亿人民币建成了  1.8万平方米的基因工程生产基地，并将于  2010年底投入生产。按照欧洲  cGMP  要求设计了七条规模化生产线，订购了瑞士比欧、美国ABEC  等全自动原核/酵母发酵罐、哺乳动物细胞培养器以及配套设备。建立的生产线包括：



300L  原核/酵母发酵原液生产线的生产能力达2kg/年；



1000L  原核/酵母发酵原液生产线的生产能力达4.8kg/年；



两条2000L  哺乳动物细胞培养原液的生产能力可达90kg/年；



三条制剂生产线，年产冻干、安瓿及预充注射器包装的针剂可达1810万支。



该生产线的建立，将使公司拥有国内领先水平的大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞表达体系的产业化生产线，为推进在研药物快速实现产业化、推动齐鲁生物制药的飞速发展打下良好的基础。