Tautomycetin生物合成研究取得重要进展

Tautomycetin  (TTN)是从Streptomyces  griseochromogenes菌株中分离得到的第一个高选择性的蛋白磷酸化酶-1（PP-1）抑制剂，广泛应用于神经系统紊乱、代谢综合症、呼吸系统及相关疾病、免疫抑制、肿瘤治疗等诸多领域。TTN是罕见的含有末端双键的酸酐类化合物，与末端双键相连的亲脂性长链对该化合物的生物活性特别是对PP-1的选择性抑制非常重要。为了更好的理解S.  griseochromogenes是如何产生TTN，美国威斯康星大学–麦迪逊分校Shen组克隆了其生物合成基因簇，但是聚酮酶合成产物是如何转化为目标终产物TTN的，还有待进一步研究。



在中国科学院访问学者奖学金的资助下，成都生物研究所罗应刚博士赴美国威斯康星大学–麦迪逊分校Shen组开展合作研究：首先在克隆TTN生物合成基因簇的基础上，运用分子生物学技术分别灭活TTN生物合成途径中编码脱羧酶和脱水酶的ttnD和ttnF基因得到变异株SB13013  和SB13014。通过发酵、分离鉴定了上述基因缺失突变株所积累的生物合成中间体。ΔttnD的变异株SB13013积累4个新的TTN类似物：TTN  D-1、  TTN  D-2、TTN  D-3和  TTN  D-4；而ΔttnF的变异株SB13014只积累一个TTN的类似物即TTN  F-1。这些TTN类似物的生成不仅确证了TtnD  和TtnF的功能，还对TTN  C5-酮装配的先后顺序提供了直接的化学证据。所有新TTN类似物都含有特征的羧酸片断，表明在缺失TtnF情况下TtnD显然不能催化脱羧反应。TTN  C2''-C5  片段是TTN表现对PP-1的独特高选择性的重要关键结构，上述化合物的细胞毒性实验和蛋白磷酸化酶抑制实验也表明TtnDF催化的官能团引入的重要性。



上述结果为阐明TTN生物合成途径奠定了物质基础和化学理论基础，该研究成果在近期的《美国化学会志》（J.  Am.  Chem.  Soc.,volume  132,Issue  19,pp  6663–6671;DOI:  10.1021/ja9082446）上发表。