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导读：最近一期的《Nature Review Drug Discovery》刊登了一篇阿斯利康总结研发经验教训的文章，该文发现阿斯利康2005-2010年间，在研产品临床前和一期临床的成功率高于业界平均值，但关键的二期、三期临床成功率却显著低于业界平均值。
本期的《Nature Review Drug Discovery》刊登了一篇阿斯利康总结研发经验教训的文章，分析了该公司2005-2010年间在研产品和整个制药工业的对比。结果发现阿斯利康在研产品临床前和一期临床的成功率高于业界平均值，但关键的二期、三期临床成功率却显著低于业界平均值。尤其是概念验证的二期临床，业界平均成功率为29%，而阿斯利康只有15%。作者由此总结提高研发成功率必须做到六正确：即正确的靶点、正确的人群、正确的组织暴露、正确的安全窗口、正确的市场潜力、和正确的研发文化。
最近阿斯利康的研发成功率一直不理想。福布斯的分析家分析1997-2011年各大药厂投入和产出时发现阿斯列康效率最低，这段时间投入平均每120亿美元才上市一个新药。所以我估计公司内部肯定也在寻找问题结症，这篇文章极可能源自这个自省工程。
文章首先承认依靠数量是个错误策略。这个想法十分简单，既然每10个进入临床的药物才有一个上市，那咱就多往临床里放新药，希望产出也增加。这曾经是惠氏研发总监Robert Ruffalo在本世纪初大肆宣称的一个模式。从表面上看这个策略很愚蠢，增加临床化合物数目很容易，只要降低标准。但实际上这个策略是有一定深层意义的，如果做得正确确实有可能增加成功率。一个最核心的因素是由于生物体系的复杂性，对于新靶点、多数情况下只有到二期临床我们才能知道一个项目是否可行。比如现在火爆的BTK抑制剂Ibrutinib和PI3K亚型p110-d抑制剂Idelalisib临床前并无显赫之处，甚至如日中天的PD-1抑制剂也被埋没多年。所以如果能合理分配风险、正确选择项目组成这个数量模式是有一定优势的。但显然这个模式也很容易被滥用。最常见的就是同一个项目有多个候选化合物。文中提到他们一个靶点最多有7个候选临床化合物，结果因为同一毒性原因失败。这就明显是浪费了。
他们的主要发现和以前的类似分析并无太大出入，核心问题是对候选药物要求过低，比如对临床前毒性信号视而不见，希望不会在病人身上重现；即使疗效信号不明显也继续推进希望奇迹发生等常见错误。比较重要的具体发现是大多数临床前项目失败是因为安全性问题，75%的副作用是化合物而非机理本身。但阿斯利康化合物的二期临床还有30%因安全性问题失败，高于业界平均值。临床上安全性问题一半是因为机理本身的副作用，一半来自化合物。这说明一是他们设计的化合物存在系统缺陷，二是他们选的靶点本身存在问题 （机理相关副作用，即疗效和副作用在机理上无法分开）。另外作者发现没有临产前安全性信号的化合物比有一些安全性信号的化合物在临床中因安全性问题失败的可能小很多，说明临床前安全性模型还是相当准确的。
阿斯利康临床上40%失败是因为靶点错误，29%是因为安全窗口太小，无法达到治疗剂量，只有5%的失败来自药代。这一来可以认为是以Lipinski 5规则为核心理化性质运动的成功，也可以理解为制药工业过度关注药代性质可能牺牲了其它方面。虽然因药代失败的项目很少，但代价可能是误杀了更多本来可能成药的化合物，降低了总成功率。另一个重要发现是人体基因数据和机理的重要性。他们73%有人体基因数据的项目到二期临床还在继续，而只有43%无此数据的项目能到二期临床。82%有生物标计的项目到了二期，而只有30%无生物标记的项目到了二期临床。当然也可以解释为有了这两种数据的项目正因为盲目自信而更难被终止。
造成阿斯利康研发效率低于业界平均水平的原因不太可能是研发人员水平不行，而是公司的奖惩制度鼓励选拔错误的化合物。这篇文章写得非常诚恳，甚至有些家丑外扬之嫌。在阿斯利康以辉瑞低估其研药物的质量为借口拒绝其收购时发表这样承认过去自己研发效率低下的文章不知是否会对收购价格有一定负面影响（虽然这篇文章可能在收购事件以前已经被接受发表）。这篇文章有一些外人一般很难看到的信息，值得一读。
