上海生科院等发现YB-1蛋白在神经胶质瘤中调控miRNA加工的功能

YB-1通过结合miRNA末端环调控miRNA加工的机制与功能

8月3日，国际学术期刊Nucleic Acids Research 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所惠静毅研究组题为Genome-wide analysis of YB-1-RNA interactions reveals a novel role of YB-1 in miRNA processing in glioblastoma multiforme 的最新研究成果。该研究揭示了mRNA主要包装蛋白YB-1能够通过识别miRNA末端环，阻碍miRNA加工机器Microprocessor和Dicer对miRNA底物的结合，从而调控了miRNA的生物合成，并由此影响多形性胶质母细胞瘤细胞生长的新功能和新机制。

YB-1蛋白是人mRNA包装蛋白的主要成员之一，参与编码基因表达中mRNA转录、剪接、翻译等多个过程的调控。近年来，由于YB-1蛋白在多个肿瘤中高表达，并能促进肿瘤发展，所以YB-1被认为是潜在的肿瘤治疗靶点。但是，YB-1在细胞内的RNA结合位点、转录后水平的关键靶标以及调控机制并不清楚。

在该研究中，博士研究生吴帅来等人在研究员惠静毅的指导下运用紫外交联-免疫沉淀与高通量测序相结合的技术首次在全基因组范围内确定了YB-1蛋白的RNA结合位点和结合基序。不仅发现它可以结合在大多数编码基因的mRNA和pre-mRNA上，也发现它可以结合于miRNA末端环中，并且YB-1水平的改变会导致一系列miRNA的表达发生变化。通过对YB-1调控miR-29b-2的机制研究，发现YB-1能够特异性地识别miR-29b-2的末端环序列，并导致DGCR8和Dicer无法识别pri-miR-29b-2和pre-miR-29b-2，进而抑制了miR-29b的生物合成。进一步的研究结果显示，YB-1在多形性胶质母细胞瘤中的高表达与miR-29b的表达成负相关性，YB-1能够通过抑制miR-29b表达促进肿瘤细胞的增殖。审稿人一致认为该项工作通过令人信服的生化数据阐明了RNA结合蛋白通过结合miRNA末端环抑制miRNA加工的分子机制，并丰富了人们对miRNA加工调控的生物学功能的认识。

该项目的完成得到上海第二军医大学附属长征医院和广州中山大学附属孙逸仙纪念医院神经科的帮助，并获得国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院的经费支持。