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随着新型调脂药PCSK9抑制剂多项研究结果的公布，对这类新型药物的争议之声渐起。近日，有学者给《新英格兰医学杂志》（NEJM）写信，对PCSK9抑制剂alirocumab和evolocumab的疗效及副作用提出质疑。
第一封信质疑的是，alirocumab的一项关键试验中，安慰剂组高危受试者未采用最佳效果的大剂量他汀治疗，这可能导致研究结果偏倚。另一封信中，有学者认为，evolocumab研究中可能存在副作用偏倚。
第1封信：质疑未采用高强度他汀
来自奥地利的学者Dr. Johann Auer在写给NEJM编辑的一封信中称，ODYSSEY LONG TERM试验中，高危患者未采用最佳效果的他汀，这一策略可能高估了PCSK9抑制剂的获益。
根据一项78周随访研究的事后分析，PCSK9抑制剂alirocumab可使心血管事件减少一半；对evolocumab开放标签的OSLER延长期研究的分析也显示，这种抗PCSK9单抗同样显著降低心血管事件风险，这些结果激起了人们的希望。
Dr. Johann Auer指出，alirocumab试验受试者患有杂合型家族性高胆固醇血症，确诊冠心病或冠心病等危症。当前指南提示，这样的患者应采用高强度他汀治疗，然而，研究中只有47%的患者接受了高强度他汀。
他们说，大剂量他汀治疗将使安慰剂组更多患者达到LDL-C低于70 mg/dl的目标值。另外，合理使用大剂量他汀也将使安慰剂组主要不良心血管事件减少。
ODYSSEY LONG TERM试验的作者则回复称，美国只有1/4的高危患者在使用高强度他汀，欧洲的比例不到10%。他们在信中说，这一数字说明，需要更广泛地实施基于随机试验证据的指南，而随机试验已经清楚地显示，高强度他汀比中等强度他汀能减少更多的心血管事件。
他们指出，由于安全性或不良事件问题（如大剂量他汀治疗者之前出现过肌肉症状或肌酸激酶升高，占到研究患者的17%），由于当地临床实践或当地批准的标签问题（占到研究患者的28%），试验方案允许使用较低剂量他汀。
第2封信：质疑副作用偏倚
在另一封写给NEJM编辑的信中，来自巴西的Dr. Iuri Goemann及其同事对OSLER 1和OSLER延长期研究中的方法学细节提出疑问。他们写道，所有患者必须连续进入12项亲本研究之一。基于亲本研究的副作用特征，有理由怀疑这些人群存在偏倚。
他们指出，亲本研究受试者伴有不同寻常的不良事件发生率。例如，GAUSS-2试验中8%的患者因不良事件停用evolocumab；DESCARTES试验中5.5%的受试者出现药物相关的严重不良事件；RUTHERFORD-2试验中5%的evolocumab组患者发生肌肉相关不良事件，而安慰剂组仅为1%。
Dr. Iuri Goemann及其同事提到，另外，THOMAS-1和THOMAS-2试验仍然有结果尚未发表，故现在还缺乏完整的不良事件数据。这一偏倚极大限制了OSLER不良事件结果的可信性。鉴于长期安全性未知，故应仔细权衡evolocumab使LDL-C大幅降低的潜在获益。
OSLER延长期研究的作者反驳道，应该注意的是，没有进入本研究的大多数患者说明，他们在亲本试验开始时不进入的理由是时间问题或其他个人原因。
研究者称，Goemann选择性地引用了12项亲本试验中的一些数据。更有帮助的是对盲法、对照亲本试验的数据进行全面的汇总分析。亲本试验显示，对照组导致停用研究药物的不良事件发生率为2.2%，evolocumab组则为1.9%。结果支持evolocumab副作用可接受的结论。
研究者指出，最终结论将来自正在进行的大型心血管终点试验。