——记国家技术发明二等奖成果新型抗生素合成关键技术
有“抗生素最后一道防线”之称的亚胺培南/西司他丁钠，是目前抗重症感染的首选药物，其制造技术被视为衡量一个国家高端抗生素工业水平的重要标志。为了彻底改变该产品长期被国外制药巨头垄断的局面，浙江工业大学、浙江海正药业股份有限公司共同开发成功亚胺培南/西司他丁钠化学-酶法合成关键技术，成为手性生物催化与化学合成结合在我国制药工程领域成功应用的范例，并由此在国际
原料药市场上掌握了主动权。
业内专家对这项成果的评价是：亚胺培南/西司他丁钠成功实现规模化生产，对我国碳青霉烯类抗生素产业的发展，乃至制药工业水平的提升具有重要的推动作用。
项目第一完成人、浙江工业大学教授郑裕国表示，亚胺培南/西司他丁钠是目前碳青霉烯和青霉烯类抗生素药物市场中销售最好的品种。其合成工艺复杂，质量要求高，研发难度极大。由于缺乏关键中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺核心制造技术，光学纯度等指标难以达到药典要求，国外企业又严格控制其
出口，在这个项目实施前，亚胺培南/西司他丁钠长期被国际制药巨头垄断，国内全部依赖
进口。
中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的手性合成是制约整个项目的关键。国际上合成手性二甲基环丙烷骨架最常用的方法为化学拆分法，步骤冗长，拆分试剂昂贵，有毒有害溶剂用量大。最突出的问题是难以寻找溶解度差异足够大的拆分试剂-溶剂来实现药物合成所需的高光学纯度。
科研人员根据有机化学逆合成分析原理，选择(R,S)-2,2-二甲基环丙腈为底物，在国内外首创了(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶两步酶法生物催化新工艺。针对工艺中涉及的酶源选择和催化剂合成问题，项目还发明了全新的立体选择性酰胺酶高通量筛选技术和双酶耦联生物催化过程强化技术。与现有化学法相比，新工艺利用生物催化剂对手性分子构象的识别能力，进行选择性催化，从而彻底革除了有毒有害溶剂的使用，合成步骤由8步缩短至2步，光学纯度由97%提高到99%以上，满足了药物合成对手性中间体光学纯度的严格要求。
亚胺培南/西司他丁钠自上市以来一直采用全化学合成工艺，溶剂物料比高，反应条件苛刻，中间体质量控制难，生产成本高、收率低的问题十分突出。在破解关键中间体酶法合成技术的基础上，项目组对原有全部合成工艺进行重构，从廉价化工原料出发，结合手性生物催化与化学合成工艺，首次提出了亚胺培南/西司他丁钠化学-酶法合成新工艺。目前，该项目已获国家发明专利4项，具有自主知识产权。
科研人员在创新亚胺培南/西司他丁钠化学-酶法生产技术、提升产品质量基础上，提出并制订了我国第一个注射用亚胺培南/西司他丁钠质量标准，由国家食品药品监督
管理局颁布实施。
这项技术在浙江海正药业股份有限公司实施产业化以来，建成了国际上第一条化学-酶法生产亚胺培南/西司他丁钠的产业化生产线和我国第一套利用腈转化酶生产手性化学品的工业化装置，实现了腈转化酶产业化技术的新跨越。目前，该公司亚胺培南/西司他丁钠及其关键中间体的生产规模达到了国内最大、生产成本国内外最低，质量超过欧洲药典(EP 6.0)和美国药典(USP 32)标准。其亚胺培南/西司他丁钠原料药在国内市场占有率达90%以上，
制剂已经逐渐替代美国默克公司的进口产品进入
临床使用。
作者：
2011-1-29