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多细胞生物中，细胞的生长分裂受到相邻组织甚至生物整体的调节控制。细胞怎样将外界刺激信号传递到细胞核内，一直是人们十分关心并不断探索的问题．生长因子则是实现这种调节的生物信号之一，其受体则是把信号介导到细胞内，引起细胞内酪氨酸激酶磷酸化，使信号向下游传导，调控核内相关基因的开放或关闭，最终导致DNA合成和细胞分裂的关键成分。另外，许多癌基因蛋白是生长因子或其受体或细胞内重要激酶的类似物，以某种方式干扰和破坏了细胞的正常分裂信号通路，引起信号的持续传导，细胞出现过度增生，以致癌变。
1 类风湿关节炎的类肿瘤样特征与酪氨酸激酶的相关性
类风湿关节炎(RA)典型的病理特征为炎症滑膜增生、单核细胞浸润和新生血管形成。生长特性类似于局限性侵袭性生长的肿瘤，不表现为接触抑制，侵蚀邻近关节软骨和骨组织。滑膜细胞核大，苍白，核仁明显，体外培养能够在无锚依赖条件下生长，形成细胞集落；长期培养失去这些特性，但加入特异外源性的细胞因子又可恢复〔1〕。说明类风湿关节炎的发生与滑膜以自分泌和/或旁分泌的方式产生大量的细胞因子是密切相关的。IL-1或TNF-α刺激滑膜细胞分泌大量的胶原酶和前列腺素E2(PCE2)，介导关节软骨和骨的破坏，体外培养滑膜细胞用血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)或成纤维细胞生长因子(FGF)刺激时滑膜细胞出现典型的无锚依赖和集落生长的特性，而用IL-1或TNF-α刺激时不出现〔2〕。
RA滑膜细胞的过度增殖被认为是癌基因过度表达和/或抗癌基因表达低下。细胞癌基因产物是上述生长因子和受体的类似物，多类癌基因产物作用于细胞信号传导的不同途径，导致持续的信号传导。如膜相关癌基因产物sis是PDGF的类似物，能刺激PDGF的受体；胞浆内ras是GTP结合蛋白，可以将信号由胞膜传递至细胞内激酶；细胞原癌基因myc、myb、fos、jun等编码的核内蛋白能结合DNA的启动子，调节相关基因的转录等〔3〕。
许多生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性，如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(IR)、类胰岛素受体(IGR)及粒细胞刺激因子(CFSR)等〔3～6〕。酪氨酸激酶活性可能是生长因子受体的基本属性，其激活是生长因子
信息传递的关键步骤，在细胞生长、增殖、转化中具有重要的作用。逆转录病毒产物neu、v-fms、v-kit等与受体酪氨酸激酶结构有相似之处，引起转染细胞过度的信号传导，这只是肿瘤发生的一个方面，主要的是肿瘤细胞以自分泌的方式产生过量的配体及过度表达酪氨酸激酶受体〔4〕。同样RA滑膜中存在过量的细胞因子和与其有同源性的癌基因产物，其发生可能与肿瘤有许多相似之处〔3，7，8〕。现在生长因子受体酪氨酸激酶引起了人们广泛的兴趣，通过对受体酪氨酸激酶的研究将有利于阐明RA的发病机制。
2 酪氨酸激酶的结构、分类及功能
酪氨酸激酶(TK)是一类催化ATP之γ-磷酸转移到蛋白质酪氨酸残基上的激酶，能催化多种 底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化。至目前为止，至少有50个以上的受体酪氨酸激酶(RTK)得到鉴定，它们分属于13个不同的受体家族。为了理解RTK怎样调节细胞内的信号传导，我们需要首先了解其结构及其是如何发挥功能的。
所有的RTK均含有一个糖基化的细胞外配体结合区，一个穿膜区和保守的胞内活性区〔3～5〕。
2.1 胞外区由500～850个氨基酸组成亲水性的配体结合区，糖基化位点大都在此区。
2.2 跨膜区高度疏水，缺乏带电荷的氨基酸残基，长度保守(22～26个氨基酸)，但氨基酸序列并不保守；单跨膜区域使RTK明显不同于七跨膜受体，如β-肾上腺素能受体等。酪氨酸激酶的单跨膜区在信号传导中没有直接的作用。
2.3 胞内区由500～600个氨基酸组成，胞内区负责产生信号传导，其分子机制并不完全清楚。包括胞内分子的一系列变构激活和与蛋白底物及调节因子如蛋白激酶C(PKC)的相互作用。
2.3.1 近膜区(juxtamembrane)是由41～50个氨基酸组成，将酪氨酸激酶区与胞膜分开，四种RTK的近膜区氨基酸序列各不相同，但每一类型RTK近膜区的氨基酸序列高度保守，如EGF受体该区的苏氨酸(Thr654)是PKC的磷酸化位点，对信号传导有调节作用。
2.3.2 激酶区氨基酸序列高度保守，包括ATP结合位点、底物结合区、自身磷酸化位点和调节位点。完整的激酶区是RTK介导信号传导所必需的。
2.3.3 羧基末端(C-tail)由70～200个氨基酸组成，一级结构在不同种属间不同，甚至在同一类型的RTK种亦不相同。该区富含分子量小的氨基酸，构成亲水性强的多肽链，赋予羧基末端极大的柔韧性。此区酪氨酸激酶的磷酸化可能对激酶区的活性有上调或下调作用。该区有EGF(酪氨酸1068，1148和1173)及IR(酪氨酸1316，1332)的自身磷酸化位点。