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摘要补体 c1抑制剂（ c1 inhibitor,C1INH）是丝氨酸蛋白酶抑制剂（ serine protease Inhibitors, Serpins）“家族”的成员之一，对补体，凝血、纤溶、激肽释放等蛋白酶激活系统有重要的抑制功能。 c1INH通过其分子表面的反应中心环与靶酶的活性中心结合形成共价复合物从而达到抑制靶酶活性的作用。 c1INH的遗传基因位于11号常染色体的 p11.2-q13，遗传基因中的部分缺失、插入，以及单一碱基对的替代，都将导致血浆 c1INH水平低下或功能异常。 c1INH的遗传性或获得性缺乏与血管神经性水肿有着密切的关系。 c1INH浓缩制剂对遗传性或获得性 c1INH水平低下患者有治疗作用。
关键词：补体 c1抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂遗传性血管神经性水肿获得性血管神经性水肿
1 C1INH的分子结构及生理功能
补体 c1抑制剂（ c1 inhibitor,C1INH）是血浆中重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂（ serpins）家族成员之一，具有抑制多种丝氨酸内肽酶的活性，与补体、凝血、纤溶和激肽释放的活化与拮抗平衡有密切的联系[1]。 c1INH是血浆补体成分 c1的唯一抑制剂，通过抑制活化补体成分 c1的酯酶活性调节补体活化途径；它也是 fⅩⅡ a的主要灭活剂，占血浆 fⅩⅡ a抑制活性的90%；它可抑制血浆中50%的激肽释放酶活性； c1INH亦能抑制纤维蛋白溶解酶的活性，从而对纤溶平衡具有调节作用[2]。
c1INH为单肽链糖蛋白，由478个氨基酸残基组成。肽链的63-97重复出现四肽顺序 glx-Pro-Thr-Thr及其变异结构 glx-Pro-Thr，重复次数高达7次。肽链内有两对二硫键，分别为 cys101-Cys406、 cys108-Cys183。 c1INH高度糖基化，糖含量约占分子总量的33%～35%。肽链上连接有约20个侧糖链，大多数糖基（可能是17个）位于肽链的 n-末端1-120肽段内，侧糖链中有6个葡萄糖胺基连接（ n-糖胺键）。至少有5个半乳糖胺基连接（ o-糖胺键），分别连接于 thr26、 ser42、 thr66、 thr70、 thr74。其它可能被糖基化的氨基酸残基为 thr77、 thr84、 thr85、 thr89、 thr93、 thr96、 thr97。完整的 c1INH分子量为104kDa，等电点为 pH2.7～2.8。血浆中 c1INH的含量约为2μ mole/L(约220mg/L)[1]。
c1INH主要是在肝脏合成，纤维母细胞、单核细胞、巨核细胞等多种肝外细胞具有合成 c1INH的能力。纤维母细胞合成 c1INH的能力比单核细胞的能力大30~50倍， iNF-γ、 iNF-β2、 tNF等细胞因子能促进 c1INH的合成[3]。
c1INH属 serpins家族中的一员，与其它 serpins成员如α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、 aT-Ⅲ、 hC-Ⅱ等具有不同程度的同源性[2，3]。 perkins等[4]通过中子散射（ neutron scattering）分析，推断 c1INH分子由头-尾两结构组成， n-末端的113个氨基酸残基组成棒状尾部结构区，它高度糖基化，无 serpins功能，推测它可能与防止 c1自身聚集性自激活、以及在与白细胞表面的结合等方面起作用[4，5]。 c-末端的365个残基组成球状头部结构区，是 serpins同源区，具有 serpins的功能。 serpins同源区由8个α-螺旋结构、3个β-折叠结构、1个反应中心环（ reactive central Loop,RCL）以及部分其它无规则结构组成。 c1INHR的 rCL为 a-β-折叠结构的第5肽段（ s5A）与 c-β-折叠结构第1肽段（ s1C）间的连接肽，在 c1INH分子表面向外伸展形成一个可折叠的环状结构。 rCL长度约为20个氨基酸残基，具有 c1-底物结构的相同特征，包括氨基酸顺序、酶反应中心连接特征、柔韧性等，其空间结构与靶酶活性中心的空间结构互补[4，5]。
c1INH的反应中心为肽链第444-445位的 arg-Thr，位于 rCL中。在靶酶抑制过程中，反应中心的 p1（ arg444）被靶酶识别、捕获，形成靶酶-抑制剂1：1结合的共价复合物， c1INH的 arg444-Thr445乙酰键被裂解，从 c-末端裂解下一个分子量为4kDa的34个氨基酸残基的小肽段，肽键断裂后在 p1位产生的新羧基将靶酶反应中心的 ser乙酰化，形成共价复合物，从而直到抑制酶活性的作用[5]。
2 C1INH的分子遗传学特征和变异
c1INH基因位于第11号染色体的 p11.2-q13。据推断， c1INH基因全长至少16kb，由8个外显子（ exon）和7个内含子（ intron）组成[6]。 c1INH遗传缺陷表现为基因的微小缺失、插入或有限碱基替换，或其它基因的缺陷导致血浆中 c1INH被不正常地加工和修饰[7~15]。在 hAE的临床诊断中，根据 c1INH抗原浓度与活性降低的程度分为Ⅰ型和Ⅱ型 hAE。Ⅰ型 hAE患者血浆中的 c1INH抗原含量以及靶酶抑制活性仅及正常水平的30%~50%[7~9]；而Ⅱ型 hAE患者血浆中具有正常、略低或略高的 c1INH抗原含量，但靶酶抑制活性却低于正常个体，在Ⅱ型 hAE患者的血浆中含有功能异常性 c1INH[10~15]。
早期对Ⅰ型 hAE患者的 c1INH基因的研究发现该类患者有一个异常短的 c1INH mRNA。采用 pCR技术将患者 c1INHmRNA放大分析，提示了从异常 c1INH基因衍生出一个较小的160bp dNA，相应于外显子Ⅶ有核苷酸的丢失。因此合成了小于正常分子量的 c1INH[7]。