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肌球蛋白与心脏功能

来源:第三军医大学学报
摘要:心脏收缩-舒张是一个非常复杂的生理过程,受诸多生理性和/或病理性因素影响而发生变化,因此而影响心功能。尤其临床上许多疾病都伴有心功能改变,严重时出现心功能障,心肌收缩力下降,心输出量减少。随着分子生物学等相关学科的迅猛发展,人们从细胞水平、分子水平对心肌收缩-舒张过程及其调节的诸多参与成分各自的作用......

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  心脏收缩-舒张是一个非常复杂的生理过程,受诸多生理性和/或病理性因素影响而发生变化,因此而影响心功能。尤其临床上许多疾病都伴有心功能改变,严重时出现心功能障,心肌收缩力下降,心输出量减少。

  随着分子生物学等相关学科的迅猛发展,人们从细胞水平、分子水平对心肌收缩-舒张过程及其调节的诸多参与成分各自的作用及相互间作用有了更进一步的了解和认识。近十几年来,人们针对糖尿病、甲状腺功能异常(包括功能亢进和低下)、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理条件下引起的心功能改变,特别是收缩蛋白、调节蛋白与心功能的关系做了大量深入细致的工作。

  1 收缩蛋白和调节蛋白

  收缩蛋白包括肌球蛋白和肌动蛋白。肌球蛋白是由学者Kuhne于1859年首先报道的,半个多世纪之后,对肌球蛋白的生化分析才开始进行。肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成分,分子呈杆状,一端具有两个球形区域,似豆芽的头部,由两条重链(MHC)和两对轻链(MLC)构成,是肌球蛋白重要生物活性所在地,另一端是一个丝状“尾巴”,由两股α-螺旋肽链绞在一起形成一种盘卷螺旋结构[1]。肌球蛋白具有二个生物学作用:一是具有ATP酶活性,能裂解ATP,释放化学能;二是具有与肌动蛋白结合的能力。研究表明心脏的MHC是由两种基因编码,即α-MHC和β-MHC基因,这些基因产物在肌球蛋白分子中形成二聚体,所以相应的有三种分子异构体存在,即V1(α、α同源体)、V2(α、β异源体)、V3(β、β同源体)。由于α、β-MHCATP酶活性不同,因此不同的异构体之间所具有的ATP酶活性及收缩活性也不同。肌球蛋白ATP酶活性主要由心肌所含V1或V3的量多少而决定,故肌球蛋白以V1占优势的心肌ATP酶活性最高,肌肉收缩速率最快,耗能也最多,而以V3占优势的心肌情况正相反,以V2占优势的心肌表现介于两者之间[2,3]。肌球蛋白异构体之间的转换是心肌的适应性改变,是心脏本身负荷和能量供应两方面调节适应的结果。V1通过增加心肌收缩速度来增加供能达到能量供求平衡,V3通过减少耗能而适应压力超负荷。当能量供不应求时,肌球蛋白异构体向V3转化,使ATP酶活性下降,心肌收缩功能降低,表现为Vmax下降,最大张力正常,而达到最大张力的时间延长,心肌作功时耗氧量下降,结果使心脏在节能的情况下产生同样的张力,所以V3增加虽可使心肌速度变慢但是却提高了机械效率。

  正常哺乳动物和人的心室肌球蛋白异构体的分布与种属、年龄等因素有关。成年人左心室心肌肌球蛋白以V3为主占60%~90%,而小哺乳类动物左心室心肌肌球蛋白以V1为主占60%~90%,人类和哺乳类小动物心房肌球蛋白以V1为主[4]。

  对心肌肥厚等病理状态研究显示,心脏肌球蛋白基因表达及蛋白异构中存在着可塑性,推测这可能是动物机体的一种适应反应,例如超负荷刺激引起大鼠心肌肥厚可诱导左心室β-MHC基因表达及V3肌球蛋白增多,结果使心肌耗氧降低,收缩速率下降,被认为是一种经济的适应性反应[5]。

  与肌球蛋白相比,肌动蛋白结构及功能相对简单。分子单体为球形,单体上有与肌球蛋白头相结合的位点,许多单体相互连接形成两条有极性的相互缠绕螺旋体。

  调节蛋白包括原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn),Tm和Tn结合钙离子构成调节蛋白复合物,通过影响肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动[6]。Tm分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成(同源或异源二聚体),不同组织来源(如房、室)和特殊种类的Tm不尽相同。Tn由三种亚单位组成,即TnI、TnT、TnC。TnI是肌动球蛋白复合物的Tn抑制形,具有调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的能力,这种调节作用主要是一种抑制作用。TnT即肌钙蛋白结合原肌球蛋白,其作用是将肌钙蛋白复合体附着在Tm上。TnC即钙结合肌钙蛋白,是钙离子的受体,具有两个高亲和力和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同方式相互之间与Tm及肌动蛋白互相作用[7]。

  2 病理条件肌球蛋白的改变

  2.1 机械性作用

  利用乳鼠分离培养的心肌细胞,在体外进行机械牵张与心肌肥厚的实验研究表明,机械牵张引起大鼠心肌细胞MHCmRNA表达增高。Shyu等人[8]用Northernblot分析研究了分离培养的乳鼠心肌细胞周期性牵张对MHCmRNA表达的影响,与对照组相比显示在不同时相点MHCmRNA最高增加了12倍。Vandenburgh等人[9]研究证实机械作用增加MHC含量,包括β-MHC和α-MHC都增加。Kojima等人[10]在自发性高血压(SHRs)动物模型研究中看到从9周龄到25周龄经vehicle治疗组的SHRs,MHCV3异构体进行性增加。

作者: 黑砚(综述)陈意生郭乔楠(审校) 2004-9-27
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