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【中国图书分类号】 r735.35 r735.7
肝脏是结、直肠癌血行转移的最常见靶器官，大约25％的结、直肠癌病人在就诊时就已经存在肝转移性癌；而在复发性结、直肠癌病人中，有50％的病人出现肝脏转移灶［1］。转移性肝癌病人的愈后大多不佳，如果未经治疗，平均存活约为5个月，罕见有超过5年者［2］。而在结、直肠癌的死亡病人中，约90％存在肝脏转移灶。因此，努力提高结、直肠癌并肝脏转移的治疗效果，已成为提高结、直肠癌病人的存活期和生活质量的重要环节。本文就近年来对治疗结、直肠癌并肝转移的研究状况及其临床疗效，尤其是晚近刚刚兴起的放射免疫疗法［ radio immunotherapy， rAIT］作一简要综述。
1手术切除
手术切除肝脏转移灶仍然是治疗结、直肠癌并肝脏转移的最佳方法。随着对肝脏转移癌生物学特性认识的加深、肝脏外科手术技巧的改进和经验的积累、以及围手术期支持疗法的改善，对肝脏转移癌手术切除的安全性和成功率近年来已有明显提高。有些作者对行肝切除手术治疗的结、直肠癌并肝脏转移的病人进行了长期随访，发现3年生存率大于40％，5年生存率在25％～40％之间，平均存活时间均超过2年［3］；甚至有作者报道术后10年存活率达20％［4，5］。
影响手术效果的因素之一是肝脏转移灶的数目。 hughes等报道［6］，如果患者肝脏有3个或3个以上的转移癌病灶，其5年生存率就下降。其他作者也报道了类似结果［7］。而且在一个大的转移癌病灶周围出现多个卫星结节，其手术效果大多不佳。 scheele等［5］报道没有卫星灶的病人，术后5年存活率为45％，而出现卫星灶者只有17％。 rosen等的资料则分别只有30％与11％［7］。
出现淋巴结转移或肝外转移灶是影响手术效果的另一因素。在 hughes等报道的一组病人中，凡合并有肝门、腹腔动脉或者胆总管周围淋巴结转移灶者，行肝切除术后无一例存活达5年的； rosen等报道的9例病人中，生存期均没有超过3.5年。对于同时存在肝外转移灶（如肺、脑等）者，一般认为已不宜手术切除；即使是针对肝脏转移灶的手术，也应属于禁忌证［2，3，7］。
2化学疗法
由于大多数结、直肠癌伴肝转移病人在行肝切除术后最终仍然死于转移癌的再发，而最常见的再发部位仍然在肝脏。因此，作者们普遍主张在手术后采用辅助化疗措施，以巩固手术治疗的效果。根据给药途径的不同，大体上可分为全身性化疗和经肝动脉灌注化疗。
（1）全身性化疗 目前，有关对结、直肠癌肝转移灶手术切除后进行全身性化疗的前瞻性研究的报道仍不多见。 iwatsuki等［8］报道对肝转移灶手术后进行全身化疗的22例病人，其预后显著优于手术后未接受化疗的38例病人。 hughes等［6］收集24家医院的资料，行肝切除术后再进行全身化疗，并未能提高病人的生存期。而且，即使认为全身化疗有效的报道，其差异也并不很大。因此，对结、直肠癌并肝脏转移病人行肝切除术后再进行全身化疗的意义目前仍不很明确［1］，有待进一步观察和总结。
（2）肝动脉灌注化疗 由于肝脏是结、直肠癌最常见的转移部位，而且即使在肝转移癌切除之后，再复发也大多发生在肝脏。因此，区域性肝脏灌注化疗方法近年来引起了作者们的重视。 patt等［9］应用丝裂霉素和 fluoxuridine进行肝动脉灌注化疗治疗20例结、直肠癌并肝转移病人行肝切除者，术后平均存活51月。 moriya等［10］则用丝裂霉素和5-Fu进行联合肝动脉灌注治疗了16例病人，经过21个月的随访，其中10例仍属无瘤存活。而 curley等［11］则单用5-Fu，每周1次进行肝动脉灌注化疗，经过33个月的随访观察，半数病人肠道肿瘤复发，而属于肝脏转移再复发者只有3例。这些资料还显示，皮下植入式灌注泵是用来输注区域性化疗药物的最佳途径。
3冷冻灭癌
快速冻融可以导致组织破坏，这一物理因素近年来也已被用于治疗那些难以切除的转移性肝癌病人。初始时，冷冻技术较简单，只是将液氮直接作用于肝脏表面，或者用液氮致冷金属器械，然后再通过后者冷冻肿瘤组织。这种方法的缺点是：①可能引起气栓。由于液氮气化后可产生500倍于其液体量的气体容积，因此，只要有极少量的液氮进入肝静脉系统，就会发生严重的气栓［12］；②对位于大动、静脉旁或胆管旁的肿瘤组织，应用液氮冷冻治疗仍有顾虑。因为破坏这些结构后可引起严重并发症。近年来发展起来的真空绝缘冷冻探头，可以克服上述两个缺点。它不仅能被很好地控制，而且也能作用于肝脏深部肿瘤［1］。根据一些作者的初步报道，冷冻方法有一定疗效。 charnley［13］曾报道6例，这些病人的肝转移灶从3～12个不等，瘤体直径从0.3～6.5cm，经过冷冻治疗后，所有病人均在10d内出院。
冷冻疗法的疗效仍有待于临床上进一步观察。 morris等［14］报道如果单用冷冻疗法，75％的病人在半年内 cEA水平复又升高。 onik等［15］则报道冷冻治疗后并发症发生率高，他们对18例不能切除的肝转移灶行冷冻治疗后，全部病例均发生右胸腔积液，7例出现明显的肌球蛋白尿，其它并发症还有肝脏出血、胆漏、肝脓肿和肾功能损害等。
4放射免疫疗法
应用放射免疫疗法（ radioimmu-notherapy， rAIT）治疗结、直肠癌并肝脏转移，最近几年来已经开始从动物实验研究进入临床试用阶段。由于结、直肠癌具有分泌癌胚抗原（ cEA）的特点，而且其转移癌也仍然保留这一特性，因此，为应用 rAIT治疗结、直肠癌的肝转移提供了条件。
rAIT的基本原理是将具有放射活性的核素（125I，131I，90钇等）标记到抗 cEA单抗上，并将标记后的单抗注射入病人体内。抗 cEA单抗将特异性地同具有分泌 cEA能力的肿瘤细胞结合，同时也将放射性核素粘附在肿瘤细胞表面，利用放射性核素破坏肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。
抗 cEA的单抗有3种类型。根据其结合部位与分子量的不同，分别为：①完整抗体分子（ igG1）；②抗 cEA抗体的分子片段 f（ ab′）2；③抗 cEA抗体的分子片段 fab′2。 igG1的分子量为 m1150000， f（ ab′）2为 m1100000， fab′2为 m150000。由于它们分子量的不同，因此在血液中的循环时间、代谢方式以及对肿瘤组织的渗透能力和亲和力也有很大差异。 behr等［16］报道将3种抗体分子注入体内24h以后，完整的 igG1仍有92.2％±7.4％存留在血中，而抗 f（ ab′）2和抗 fab′2的单抗则分别只有64.4％±14.8％和67.5％±9.3％。在代谢方式上， igG1主要经肝脏代谢，注射24h后，肝脏摄取率达15.6％±4.7％，而 f（ ab′）2和 fab′2的肝脏摄取率分别只有8.2％±3.8％和10.0％±.0％。而肾脏则主要清除抗体片段，24h肾脏摄取率 f（ ab′）2和 fab′2分别达到17.2％±7.2％和18.4％±6.2％，而 igG1则只有9.8％±4.2％。
由于肝脏转移癌具有瘤体内间质压力高和血液供应少的特点，因此， rAIT的抗肿瘤效果与单抗的肿瘤渗透力、瘤体大小以及治疗的早晚都有密切关系。近年来的研究表明，分子量小的单抗具有更强的组织渗透力，瘤体周围的正常组织也能更快地廓清这些小分子量物质，因而提高了对肝脏转移癌的显像能力，并且减少了病人发生人抗鼠抗体反应（ hAMA）的发生率。 behr等［17］报道，抗 fab′2片段抗体对肝脏转移癌的敏感性达80％；抗 f（ ab′）2片段抗体次之，为72.5％，但两者无显著性差异。而完整抗体 igG1的敏感性仅为44.1％，显著低于上述2种抗 cEA片段抗体（ p＜0．01）。
一些作者研究了转移灶大小与单抗摄取量之间的关系，发现瘤体越小，其抗体摄取能力越强，尤其是当转移灶只有几个瘤细胞簇的时候，其抗体摄取能力最强［18］。 vogel［19］等观察到建立肝脏转移癌后开始 rAIT治疗的早晚与抗肿瘤效果之间密切相关。在建立肝转移癌后1周时开始治疗的治疗组，13只小鼠中有8只无瘤存活达180d以上；2周时开始治疗的治疗组，14只小鼠中只有2只无瘤存活达6个月；而在3周时开始治疗的治疗组和对照组（131I标记非抗 cEA的 igG1、未经131I标记的抗 cEA单抗、以及接种肝转移癌后未作任何治疗）的小鼠存活期均未超过60d。初步的临床试验结果也表明，对已经出现明显肝脏转移灶的病人，应用 rAIT治疗效果不佳，而对仅有微小甚至没有明显转移灶的病人， rAIT治疗能够延长病人的生存期［20］。
综上所述，形成肝脏转移癌是影响结、直肠癌病人愈后的重要因素之一。近年来，学者们对肝脏转移癌的手术切除、综合化疗、物理因子治疗以及放射免疫治疗等，都进行了有益的探索，取得了一些宝贵的经验。但是，也应当看到，迄今对结、直肠癌并肝脏转移的治疗仍然没有突破性的进展。本文作者认为，治疗结、直肠癌并肝脏转移的最佳途径还在于预防它的发生；其次，探索一种能够早期诊断（包括定性与定位），并能特异性地破坏肝转移癌的方法，对提高治疗效果也至关重要。为此，今后在结、直肠癌的肿瘤疫苗、放射免疫诊断与治疗等领域开展深入研究，预期对提高结、直肠癌并肝脏转移的治疗效果，将会大有裨益。
葛海燕，男，40岁，硕士，教授，科副主任，第三军医大学第二附属医院肝胆外科，400037 重庆市晏才杰，通信地址同第一作者
参考文献略