点击显示 收起
重症肌无力患者抗骨骼肌抗心肌抗体与心脏损害
中国神经免疫学和神经病学杂志 1999年第2期第6卷 论著
作者：刘卫彬 陈理娥
单位：中山医科大学第一附属医院神经科，广州 510080
关键词: 重症肌无力；抗骨骼肌抗心肌抗体；心脏损害
摘要 目的 探讨重症肌无力(MG)合并心脏损害的发病机制。方法 采用无创性心脏检查对56例MG患者进行心电图、彩色多普勒二维超声心动图和心肌酶学检查；并应用免疫荧光技术，对其中49例MG患者测定抗骨骼肌抗心肌抗体(SH-Ab)。以正常人作对照检查。结果 心电图异常率30.35%，超声心动图异常率10.71%，心肌酶学异常率41.07%。SH-Ab阳性率48.9%，对照组无1例有SH-Ab。还发现伴心肌酶异常的MG患者SH-Ab阳性率69.6%(16/23)，心肌酶正常的患者SH-Ab阳性率仅为30.8%(8/30)，伴胸腺瘤者(MGT)SH-Ab阳性率为41.6%(5/12)，不伴胸腺瘤者(MGNT)SH-Ab阳性率仅为24.32%(9/37)。另外，MGT心电图、心肌酶学异常率均为50%，均明显高于MGNT。结论 MG的心脏损害可能与SH-Ab滴度增高抗原抗体结合等自身免疫机制有关。
中图号 R 746.1
The Relationship between Skeletal and Heart Reactive Autoantibodies
and Heart Involvement in Patients with MG
Liu Weibin Chen Lie
(Department of Neurology, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences,
Guang Zhou 510080)
Objective To detect the mechanism of heart involvement in patients with MG.Methods The 56 patients with MG and 25 controls were examined by the injury-free heart examinations including EKG, Color Doppler Ultrasonic Cardiogram and Myocardial Enzyme. skeletal and heart antibodies (SH-Ab) were measured by immunofluorescence in serum for 49 MG patients, 42 controls.Results EKG abnormal rate was 30.35%, Ultrasonic Cardiogram abnormal rate was 30.35%, Myocardial Enzyme abnormal rate was 41.07% and SH-Ab positive was 48.9%. Among the controls, none had SH-Ab. It was significantly related between the injury-free heart examinations abnormal rate and SH-Ab positive rate. The positive rate of SH-Ab was 69.6% (16/23) in the MG patients with high Myocardial Enzyme and 30.8% (8/30) in the MG patients with normal Myocardial Enzyme. The positive rate of SH-Ab was 41.6% (5/12) in the MG patients with thymoma (MGT) and 24.32% (9/37) without thymoma (MGNT).Conclusion The heart involvement in patients with MG may be related with the autoimmune mechanism of antigens and antibodies combination.
Key words myasthenia gravis; skeletal and heart antibodies; heart involvement
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是全身性自身免疫性疾病，其临床表现以骨骼肌损害为主，由于多数患者骨骼肌的症状严重而掩盖了心脏的症状或很少有心脏的特异性症状和体征提供心脏损害的诊断线索，而被临床医生忽略。MG患者伴有心脏损害的研究［1～3］证实，心肌损害的存在，有时甚至是突然死亡的原因。本文报道通过采用无创性心脏检查和检测抗骨骼肌抗心肌抗体(skeletal and heart antibodies, SH-Ab)以探讨其心脏损害的可能性机制。
1 资料和方法
1.1 研究对象
1.1.1 MG组：收集中山医科大学附一院神经科重症肌无力专科门诊和住院的部分MG患者，经统一标准确诊［4］。由MRI或CT证实伴胸腺瘤(MGT)20例，不伴胸腺瘤(MGNT)36例。按照Osserman分类标准进行分型［4］，Ⅰ型25例，Ⅱa 8例，Ⅱb 16例，Ⅲ 4例，Ⅳ 3例。进行心脏检查56例，男性32例和女性24例，年龄12～50岁，平均29.9岁；进行SH-Ab测定49例，男性24例，女性25例。该组患者均无特异性症状及体征提示心脏损害。伴甲亢、心脏病、风湿性疾病、高血压及其他自身免疫性疾病者均未入选。
1.1.2 对照组：神经科门诊神经症患者或体检志愿者，排除甲亢、心脏病、风湿性疾病、高血压及其他自身免疫性疾病，心电图检查无异常者。测定心脏功能25人，男10人和女15人，年龄13～46岁，平均29.5岁。测定SH-Ab 42人，男17人和女25人，年龄12～55岁。
1.2 心脏功能检查
1.2.1 心电图和彩色多普勒二维超声心动图检查：分别对56例MG患者在注射新斯的明前与注射30 min后检查。
1.2.2 心肌酶学检查：对确诊后尚未治疗或开始治疗不超过1个月的患者，停药1周，检测心肌酶ALS、LDH、CK、CK-MB，并于治疗3个月后复查心肌酶4项。
上述3项检查结果判定均以各检查室普通标准为准。
1.3 SH-Ab测定 大白鼠心肌、骨骼肌冰冻切片(2～4 μm厚)，放置室温干燥10 min；滴上PBS液稀释的MG患者及对照组血清，置湿盒中37℃孵育30 min。同时用已知的阴性或阳性血清作对照。采用上海生物制品研究所提供的试剂，以间接免疫荧光法检测SH-Ab，血清稀释大于1∶10时荧光显微镜下呈现亮绿色荧光者为阳性。
1.4 统计方法 全部数据用x2检验和四格表作统计学检验。
2 结果
(1) 注射新斯的明前心电图异常率30.35%，心动超声异常率10.71%，与病情的严重性呈正相关；全身型患者心电图异常1/31(35.48%)、心动超声异常4/31(12.9%)分别高于眼肌型24%和4%。注射后30 min时复查，异常率均明显降低(P＜0.05)差异有显著性(表1)。心电图异常以窦性心动过速或过缓伴心律不齐为多，其次为T波改变和ST-T改变，与性别无关，与年龄呈正相关。合并胸腺瘤者(MGT)EKG异常率50%与不伴胸腺瘤者(MGNT)9.44%相比，差异有非常显著性(P＜0.01)。超声心动图异常率明显较少，多数为左心房、室增大。仅2例伴二联律和Q波、ST-T改变。
(2) 心肌酶学异常的发现率明显高于心电图异常，许多Ⅰ型的小儿患者，无任何心脏症状，也有程度不等的心肌酶增高，其中以ALS、CK-MB升高最为常见，升高幅度以0.5～3倍不等，伴有肌萎缩的全身型患者异常率最高66.6%。男女异常率无差异，以16～39岁年龄段心肌酶异常者最多(50%)，MGT患者异常率明显高于MGNT患者(P＜0.05)差异有显著性(表1)。
表 1 注射新斯的明前后MG患者心脏损害情况变化
Table 1 The heart injured change of MG cases after and before neostigmine (im)
| Type | n | EKG | UCG | Myocardial enzyme*
abnormal |
|||
| abnormal | abnormal | ||||||
| Before | After | Before | After | Before | After | ||
| Ⅰ | 25 | 6(24.0%) | 2(8.0%) | 1(4.0%) | 0(0.0%) | 11(44.0%) | 2(8.0%) |
| Ⅱa | 8 | 1(12.5%) | 0(0.0%) | 0(0.0%) | 0(0.0%) | 2(25.0%) | 0(0.0%) |
| Ⅱb | 16 | 5(31.3%) | 2(12.5) | 3(18.8%) | 1(6.2%) | 7(43.8%) | 1(6.2%) |
| Ⅲ | 4 | 3(75.0%) | 0(0.0%) | 1(25.0%) | 1(25.0%) | 1(25.0%) | 1(25.0%) |
| Ⅳ | 3 | 2(66.7%) | 1(33.3%) | 1(33.3%) | 2(66.7%) | 2(66.6%) | 1(33.3%) |
| Total | 56 | 17(30.4%) | 5(8.9%) | 7(10.7%) | 2(3.0%) | 23(41.1%) | 5(8.9%) |
*Treated with pyridostigmine for 3 months follow-up
(3) SH-Ab检测患者49例，对照组42例。MG患者阳性率48.9%。其中Ⅰ型25例，阳性4例，阳性率16%；Ⅱ+Ⅲ型组24例，阳性10例，阳性率41.5%，x2检验，P＜0.05。全身型患者明显高于眼肌型患者。对照组中无1例有SH-Ab。心肌炎与骨骼肌损害在显微镜下有明显相似。用糖皮质激素(ACS)治疗3个月后SH-Ab阳性率明显下降与不用ACS治疗者相比差异有非常显著性(P＜0.01)。有心肌酶增高MG患者(23/56)中69.6%SH-Ab阳性(16/23)，心肌酶正常MG患者(26/56)中仅30.8%SH-Ab阳性(8/33)(P＜0.05)。SH-Ab阳性率MGT患者明显高于MGNT(P＜0.05)(表2)。
表 2 MG组SH-Ab测定结果的比较
Table 2 The comparison of SH-Ab examination results in patients with MG
| SH-Ab | Myocardial enzyme△ | Treated | Treated |
MGT# |
MGNT# |
|
| Abnormal | Normal | with ACS* | without ACS* | |||
| (n=23) | (n=26) | (n=20) | (n=29) | (n=12) | (n=37) | |
| Positive | 16(69.9%) | 8(30.8%) | 18(90%) | 16(55.1%) | 5(41.6%) | 9(24.3%) |
| Negative | 7(30.4%) | 18(69.2%) | 2(10%) | 13(44.9%) | 7(58.4%) | 28(75.7%) |
△ P＜0.01 compared with myocardial enzyme abnormal and normal; * P＜0.05 compared with treated with ACS and without ACS; # P＜0.01 compared with MGT and MGNT
3 讨论
3.1 MG的心脏损害 本研究对MG患者进行无创性心脏检查，为减少老年动脉硬化所致冠心病的可能性选择了年龄12～50岁的各型患者56例。其中EKG异常17例(30.35%)，超声心动图异常6例(10.71%)，注射新斯的明30 min后复查，有12例患者EKG恢复正常，4例患者心动超声检查恢复正常。Gibon［1］通过文献复习发现，在245例MG患者中EKG异常者126例，高达51.4%。Hofstad［2］报告，87例MG患者中仅14例EKG异常，占16%。Ashok等［3］报告，10例全身型患者有4例EKG异常，呈ST-T段改变，注射新斯的明后均变为正常。均与本文报道结果相似，说明心肌异常属肌无力性质［2，3］，可能系乙酰胆碱降解减慢，加强了神经-肌肉接头处神经递质，致使骨骼肌收缩有力，挤压静脉加速血液回流也增加了心输出量，改善了心脏功能状况［4］。为了分析MG患者EKG及超声心动图异常的原因，我们同时进行了心肌酶学的检查，结果发现心肌酶学异常有23例(41.07%)明显超过前二者。也就是说没有心脏症状体征的患者已有了EKG改变，更多无症状、体征也无EKG异常的患者已有心肌酶学的异常，而提示本组MG患者有心肌损害，并且这是EKG、超声心动图和心肌酶异常的主要病理基础。
3.2 SH-Ab与心肌的自身免疫攻击 Connor等［5］1991采用PHA法检测17例MG患者，发现SH-Ab阳性率为53%，本文报道结果SH-Ab阳性率48.9%，与其近似。并发现在对照组无1例SH-Ab阳性，MGT患者阳性率41.6%，而MGNT患者阳性率24.32%，两者比较差异非常显著，与万顺伦等［6］的结果一致。提示SH-Ab阳性者合并胸腺瘤的可能性大。SH-Ab阳性率(48.9%)大于心肌酶异常(41.07%)，有心肌酶增高的23例中测定SH-Ab阳性14例，阴性9例。Hofstad［2］等尸检8例MG，发现5例呈心肌炎改变，特别是MGT呈心肌炎改变的机率更多。Gonkins在10例MGT患者中发现9例呈心肌炎的组织学改变，而21例MGNT中仅7例呈心肌炎改变。说明MGT在病程中易累及心脏，尸检发现心肌炎较多。而心肌炎的炎性病灶又会改变心肌的传导和自动性，因此可使MG患者出现较多的EKG异常，不仅出现ST-T段的改变，而且还出现较多的传导障碍及心律失常。尽管MG伴发的心肌炎有诸多因素，如冠心病、恶性胸腺肿瘤对心肌和心包的侵犯和并存疾病(如甲状腺功能亢进等，高碳酸血症、酸中毒以及呼吸道感染)的继发性心肌损害等，而本研究在病例选择方面基本避免了上述因素，且其心肌损害与骨骼肌损害在显微镜下明显相似，表明了它们共同的病理机制。实验性自身免疫性心肌炎病理检查可见抗肌浆球蛋白自身抗体(myosin autoantibody)［7］。于MG患者血清中存在一种既可与心肌结合又与骨骼肌结合的抗体，这可能是产生心肌炎体液免疫的原因。但又观察到，SH-Ab阳性组的心肌酶增高，EKG和超声心动图的改变并不比阴性组更严重，推测在部分MG患者中体液免疫异常不是造成心脏损害的唯一因素，可能还有细胞免疫和免疫调节等因素参与。本文报道分成用ACS治疗和不用ACS治疗两组研究结果发现，用ACS组SH-Ab阳性率10%，不用ACS组SH-Ab阳性率41.3%，提示ACS治疗可抑制SH-Ab生成，降低SH-Ab阳性率，对心脏有保护作用。Conner等［5］发现抗心肌抗体滴度的高低及其结合心肌抗原种类的多少，将对心脏功能产生直接影响。与抗心肌抗体结合的抗原位于心肌细胞膜及膜下结构，在哺乳类主要为肌球蛋白，用肌球蛋白乳化剂诱发动物心肌炎模型表明心肌的损伤是由抗肌球蛋白抗体介导的。至于本研究所测SH-Ab是否为抗肌球蛋白抗体尚不清楚，但抗体与抗原的结合是肯定的，无论抗体与心肌内何种成分结合，其结果均可致心肌损伤。本文报道结果提示SH-Ab介导了自身免疫性损伤而致心肌损害。
张华等曾报道MG患者有全身性表现［8］，许贤豪等报道了MG患者合并锥体束征［9］，并均认为其发病机制与自身免疫有关，而提出MG的“泛化自身免疫学说”［10］。本文报道资料也证明了此种泛化自身免疫学说。
MGT患者的心脏损害多于MGNT患者表明胸腺瘤也参与了免疫过程。
参 考 文 献
1 Gibson TC, Camb MB. The heart in myasthenia gravis, Am Heart J, 1975, 90:389
2 Hofstad H, Ohm OJ, Mork SJ, et al. Heart disease in myasthenia gravis. Acta Neurol Scand, 1984, 70:176
3 Ashok PP, Ahuja GK, Manchanela SC, et al. Cardiac involvement in myasthenia gravis. Acta Neurol Scand, 1983, 68:113
4 刘卫彬，陈理娥.重症肌无力.见：黄如训，梁秀龄，刘焯霖.临床神经病学.北京：人民卫生出版社，1996. 416-423
5 Conner RI, Lefvert AK, Benes SC, et al. Incidence and reactivity patterns of skeletal and heart (SH) reactive autoantibodies in the sera of patients with myasthenia gravis. J Neuroimmunol, 1990, 26:147
6 万顺伦，丛志强，韩仲岩，等.重症肌无力患者血清抗心肌抗体测定的意义.临床神经病学杂志，1996，1(9)：15
7 Neumann DA, Lane JR, Wulft SM, et al. In vivo deposition of myosin-specific autoantibodies in the heart of mice with experimental autoimmune myocarditis. J Immunol, 1992, 118:3806
8 张 华，许贤豪，国 红，等.重症肌无力全身表现及发病机制探讨.中华内科杂志，1997，36(6)：368-371
9 许贤豪，吴佳怡，何 毅，等.重症肌无力病人伴锥体束征(附五例报告).中华神经精神科杂志，1987，20(5)：260-262
10 Xu Xianhao. Myasthenia gravis is essentially a generalized autoimmune disorder. J Neuroimmunol， 1991, (Suppl 1):101
(1999-02-10 收稿)