点击显示 收起
An observation on antiviral effect of IFN-αN1(WELLFERON) in patients with chronic hepatitis B Liu Degong,Wen Xiaofeng, Meng Qinghua, et al. Beijing You An Hospital,Beijing 100054
Abstract In order to observe the antiviral effect of IFN-α N1(Wellferon,British Glaxowellcome Company)on CHB,each 50 cases of CHB were selected as the therapy group and the control group. The patiens in the therapy group were administrated with 3MU of IFN-αN1 once a day for one week,and then 3MU of IFN-αN1 three times weekly for 11～23 weeks, whereas the patients in the control group did not recieve any antiviral treatment.At 3 months, the serum alanine transaminsae(ALT) was decreased to normal level in 84%(42/50)cases of the therapy group,while only in 46%(23/50)cases of the control group (P＜0.01).The negative seroconversion rate of HBeAg was 56.7%(17/30)and 10.8%(4/37), of HBV DNA was 36.4%(12/33) and 5.9%(1/17) in therapy and control groups respectively.There was abvious difference in two groups. The results suggest that IFN-αN1 is satisfying antiviral drug for CHB patients or patients non-responsive to other IFNs.
Key words: Interferon Chronic hepatitis B HBsAg HBeAg DNA,viral
由于干扰素具有广谱抗病毒和免疫调节作用，目前已广泛应用于治疗乙型、丙型病毒性肝炎，并取得了较好疗效。我们用天然多亚型干扰素-αN1(IFN-αN1英国葛兰素威康公司生产，商品名为惠福仁，Wellferon)治疗慢性乙型肝炎50例，取得了较满意的效果。
1 材料和方法
1.1 病例选择 病例均为1994年1月～1996年8月住院病例，分为治疗组与对照组。治疗组50例，其中男41例，女9例，年龄为36.7±12.2岁。依据1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准，50例病人均诊为慢性乙型肝炎，其中14例合并慢性丙型肝炎病毒感染。对照组50例，为同期住院病例，条件与治疗组相似，其中男40例，女10例，年龄36.6±13.5岁。二组共100例，病程均在6个月以上，抗-HAV IgM、HDVM、抗-HEV IgM均为阴性。
1.2 临床资料 治疗组中，9例(18%)有乙型肝炎家族聚集史，10例(20%)有输血及血制品史，9例(18%)有手术史。临床症状包括：乏力26例(52%)，食欲不振22例(44%)，恶心9例(18%)，呕吐2例(4%)，厌油7例(14%)，98例(16%)，肝区不适5例(10%)，尿黄18例(36%)。对照组中，4例(8%)有乙肝家族聚集史，7例(14%)输血及血制品史，6例(12%)有手术史。临床症状包括：乏力25例(50%)，食欲不振24例(48%)，恶心10例(20%)，呕吐4例(8%)，厌油5例(10%)，腹胀5例(10%)，肝区不适6例(12%)，尿黄26例(52%)。
1.3 观察项目 动态观察ALT、BiL、CH、AKP、PTA、末梢血象、HBVM、HBV?DNA(斑点杂交法及PCR法)的变化。治疗前及治疗后1，2，3，4月以及治疗结束时，分别检测以上生化及病毒标志。在治疗前和治疗后检查心电图、肾功能、尿生化及肝、脾B超等，观察副反应情况。
1.4 治疗方法 二组基础治疗相同，用一般保肝药物如肝泰乐、维生素C等。治疗组用天然多亚型干扰素(IFN-αN1)3Mu，深部肌肉注射，其中25例在第1周每天1次，从第2周开始改为每周3次，其余25例均为隔日1次，疗程满3个月者有47例，满4个月者有2例，满5个月有1例。
1.5 疗效标准 显效：HBsAg、HBeAg阴转伴HBV?DNA(斑点杂交法或PCR法)阴转，ALT正常，临床症状消失。有效：HBeAg、HBV?DNA(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)三项之中有一项阴转，ALT正常，临床症状消失。无效：虽然临床症状好转，但HBVM、HBV?DNA、(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)均无变化，ALT不正常。
2 结果
2.1 治疗前后2组主要实验室指标(见表1和表2)。表1可看出，治疗组ALT治疗前后相比较及对照组ALT治疗前后相比较均有非常显著性差异，治疗组与对照组ALT治疗后相比较亦有非常显著性差异。从表2可看出，治疗组ALT治疗后3个月复常率与对照组ALT在治疗后3个月复常率相比较，均有显著性差异。
2.2 治疗前后二组病毒学指标的改变情况 见表3。治疗组与对照组相比，HBsAg、HBeAg、HBV?DNA(斑点杂交法)、HBV?DNA(PCR法)阴转率均有显著性差异。
2.3 疗效分析 天然多亚型干扰素-αN1治疗慢性乙型肝炎50例，显效为20%(10/50)，有效为36%(18/50)，总有效率为56%(28/50)。对照组50例，有效者10.8%(4/50)，无1例达显效者，两者比较有非常显著性差异(P＜0.01)。治疗组中，9例有乙型肝炎家族聚 集史者，有效率颇高，达77.8(7/9)，而对照组有乙型肝炎家族聚集史4例中，治疗后均无效。
2.4 副反应 治疗前后心电图、肾功能、尿生化及肝、脾B超治疗组及对照组均无明显变化。治疗组末梢血象在治疗后其白细胞、血红蛋白较治疗前有所下降，但无显著性差异(P＞0.05)，治疗结束后可恢复。在治疗组50例中，发热35例(70%)，体温平均为38.1±0.6℃，持续5.1±4.5天，乏力13例(25%)，持续14.2
表 1 IFN-αN1对治疗50例慢乙肝治疗前后主要实验室指标比较
Tab.1 Comparison of laboratory markers pre-and post IFN-αN1-treatment in 50 CHB patients
| 实验室指标
Laboratory marker |
治疗组(n＝50)
Therapy group |
对照组(n＝50)
Control group | ||
| 治疗前
Pre-treatment |
治疗后
Post-treatment |
治疗前
Pre-treatmnat |
治疗后
Post-treatment | |
| ALT(U/L) | 466.4±149.3△ | 53.3±56.4* | 267.48±168.1＃ | 96.0±112.3＃＃ |
| Bil(μmol/L) | 20.5±34.2 | 8.6±0 | 61.6±109.4 | 10.3±8.6 |
| CH(mmol/L) | 4.1±1.1 | 3.9±1.0 | 4.1±1.6 | 4.5±2.0 |
| AKP(mg/d1) | 93.1±36.1 | 79.6±21.9 | 91.7±29.0 | 81.2±21.3 |
| PTA(%) | 86.1±12.0 | 90.5±8.1 | 83.2±16 | 88.5±11.0 |
| OKT4/T8 | 1.6±0.2 | 1.5±0.4 | 1.8±0.3 | 1.5±0.2 |
| CH(mmol/L) | ||||
| WBC(×109/L) | 5.2±1.5 | 4.7±1.3 | 5.9±2.1 | 6.0±1.7 |
| Hb(g/L) | 153.4±15.9 | 131.9±15.6 | 13.1±14.2 | 133.1±19.1 |
| BPC(×1012/L) | 161.8±55.2 | 163.3±51.1 | 148.8±46.9 | 136.0±42.1 |
△∶* P＜0.01.＃∶＃＃ P＜0.01.*∶＃＃ P＜0.01
表 2 IFN-αN1对50例慢性乙型肝炎治疗后三个月ALT复常率比较
Tab.2 Comparison of ALT recovery rate three months after the iFN-αN1 treatment in 50 CHB patients
| 复常率 n(%)
Recovery rate | |||||
| 1个月
After 1 month |
2个月
After 2 months |
3个月
After 3 months | |||
| 治疗组(n＝50)
Therapy group |
18(36.0) | 30(60.0) | 42(84.0) | ||
| 对照组(n＝50)
Control group |
4(8.0) | 19(38.0) | 23(46.0) | ||
| P | ＜0.01 | ＜0.05 | ＜0.01 | ||
表 3 IFN-αN1对50例慢性乙型肝炎治疗前后病毒指标比较n(%)
Tab.3 Comparison of viral markers pre-and posttreatment with iFN-αN1 in 50 CHB patients n(%)
| 病毒指标
Viral marker |
治疗组
Therapy group |
对照组
Control group | |
| HBsAg | 治疗前(+)
Pre-treatment |
38(76.0) | 42(84.0) |
| 治疗后(-)
Post-treatment |
9(23.7)△ | 1(2.3)▲ | |
| HBeAg | 治疗前(+)
Pre-treatment |
30(60.0) | 37(74.0) |
| 治疗后(-)
Post-treatment |
17(56.7)* | 4(10.8)** | |
| HBV DNA | 治疗前(+)
Pre-treatment |
33(66.0) | 17(34.0) |
| 治疗后(-)
Post-treatment |
12(36.4)○ | 1(5.9)● | |
| HBV-DNA | 治疗前(+)
Pre-treatment |
33(66.0) | 17(24.0) |
| 治疗后(-)
Post-treatment |
13(39.4)□ | 0(0)■ | |
注：在两组病例中，HBeAg、HBV-DNA(斑点杂交及PCR法)至少有一项阳性
Note：In two groups, HBeAg and HBV-DNA,at least one of them was positive.△∶▲ P＜0.05.*∶** P＜0.01.○∶● P＜0.05.□∶■ P＜0.05
±4.3天；关节痛3例(6%)；食欲不振3例(6%)；腹胀1例(2%)；脱发2例(4%)。无恶心、呕吐、皮疹、眼疾患或精神异常病例。
3 讨论
目前α干扰素被认为是有效的抗病毒药物之一，对不同型干扰素治疗的应答反应可能有差别。其差异可能取决于机体的免疫反应功能、干扰素种类以及是否产生干扰素抗体等因素。本文报道IFN-αN1治疗慢性乙型肝炎50例，HBsAg阴转率为23.7%(9/38)，明显高于文献报道［1～4］。HBeAg的阴转率为56.7%，也明显高于48%［3］，41.07%［4］，55.1%［2］，和59.1%［1］接近。HBV dNA的阴转率分别为36.4%(斑点杂交法)和39.4%(PCR法)，均高于用重组干扰素α-2a的30.8%［1］。与39.28%［1］相似。总有效率为56%，与55.1%［2］相近似，但明显高于用国产干扰素33.6%的治疗效果［3］。ALT复常率为84%，与用重组干扰素的76%～87%［1］相似。
本治疗组50例中，有14例合并慢性丙型肝炎病毒感染者，其疗效与单一慢性乙型肝炎相比，无显著性差异(前者为10/14，后者为18/36，P＞0.05)，提示乙、丙型肝炎病毒混合感染不影响其疗效。我们还观察到2例病人原用干扰素α-2b半年无效后改用IFN-αN1治疗3个月后有效，此外，IFN-αN1对有乙型肝炎家族聚集史者也有较好的效果。
治疗组50例中，没有因出现严重副作用而终止治疗的病例，而且老年人能较好耐受。本组50例中，有2例为70岁，1例为68岁。
本研究使用的IFN-αN1是α干扰素的天然混合物，人淋巴母细胞经病毒诱导所产生，具有多亚型(至少有22个亚型)的特点，且所含的亚型都是糖基化的，与人体的干扰素相同［5，6］，因此，与机体组织相容性较好。它不同于来自细菌或其他基因工程所重组的，只含有一种亚型的α干扰素。所以免疫原性较少，产生的干扰素中和抗体要少。Lok等报道治疗一组中国籍的慢性乙型肝炎病人，用重组干扰素，产生干扰素中和抗体达39%(21/54)，因而治疗失败［7］。而IFN-αN1产生干扰素抗体最低，中和性抗体仅为1.2%～1.8%［8，9］，非中和性抗体亦少，这可能是IFN-αN1治疗优于其他干扰素的原因之一。
综上所述，我们认为天然多亚型干扰素-αN1对慢性乙肝患者的治疗具有与基因工程干扰素同等的效果，而它又有其独特的特点：①由于产生干扰素中和性抗体少，故抗病毒作用效果好。②含有多个亚型，故抗病毒谱更广。③副作用相对少而轻，因此更适合于老年体弱者及儿童使用。有学者远期随访观察到该干扰素的远期疗效较重组干扰素好。治疗后临床复发率亦较其他干扰素低。
参 考 文 献
1 郭雁宾，刘德恭，胡翔鹄，等.基因工程干扰素三种方案治疗慢性乙型肝炎的研究。昆明：干扰能临床应用学术会议，1993.
2 何念海，顾长海，胡大荣，等.干扰能治疗慢性乙型肝炎的临床观察。解放军医学杂志，1996，8：285-287.
3 纪永水，刘嘉洋.国产α-干扰素治疗慢性乙型肝炎104例疗效观察。实用医学杂志，1994，5：445-446.
4 江元森，姚集鲁，邓秉贤，等.重组干扰素对慢性乙型肝炎抗HBV复制效应临床观察.广东医学，1995，16(12)，794-795.
5 Zoon K, Nedden D L,Enterline J C,et al.Chemical and biological characterization of natural human lymphoblastoid IFN alphas.In:The Biology of the IFN system.Cantell K,Schellekens H,eds.Armsterdam:Malinus Nijhoff,1986;567-569.
6 Allen G,Fantes K H.A family of structural genes for human lymphoblastoid (leukocyte-type) interferon.Nature,1980;287:408-411.
7 Lok A S F,Lai C L,Leung E K Y.Interferon antibodies may negate the antivival effects of recombinant α-interferontreatment in patients with chronic hepatitis B virus infection.Hepatology,1990,12:1266-1270.
8 Galton J E,Finter N,Nethersell A B W,et al.Low incidence of neutralizing antibodies in patients treated with human lymphoblastoid interferon(IFN-αNI).J Interferon Res,1989,9:S128.
9 Antonelli G,Currenti M,Turriziani O,et al. Neutralizing antibodies to interferon A:relative frequency in patients treated with different interferon preparations.J lnfect Dis,1992,165:593-594.