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丙型肝炎病毒(HCV)可引起人类丙型病毒性肝炎。此种肝炎主要通过血途径传染,有较高的发病率和致死率。我国一般人群感染率达1% ~3% ,其中有50%~70%的感染者有转为慢性肝炎的倾向,重者可转为肝硬化,而且HCV感染与原发性肝细胞癌有较密切的关系。虽然丙型病毒性肝炎越来越受到重视,但它的发病机理却一直不十分清楚。近年来,随着分子生物学的不断发展,许多学者从该角度来研究HCV的致病机理及造成肝细胞损害的机制,取得了很大发展。
1 HCV基因组与HCV致病性的关系
HCV基因组是一单股正链RNA,全长9600个碱基对(bp),含有一个大的开放读码框架(ORF),编码约3010个氨基酸的病毒前体蛋白,HCV基因组5’端和3’端为非翻译区,或称非编码区。ORF含编码病毒蛋白的基因,按功能分为结构区和非结构区。结构区基因分为核 tL,区(C区)和包膜区(E区),分别编码核心蛋白和包膜蛋白(E1和E2)及P7蛋白;非结构区(包括NS2/NS3/NS4和NS5基因)编码NS2一NS5蛋白。
1.1 C区的致病性
C区的致病性是目前主要研究课题之一,到现在为止所知道的c区的主要致病性有三个方面。
1.1.1 致肿瘤作用,可促进肝细胞增生。有报道说,将c基因克隆到哺乳动物表达载体,发现能激活劳氏肉瘤病毒早期启动因子,其致肿瘤作用可能是通过基因调节来实现的。
1.1.2 能促进或抑制细胞对Fas介导的凋亡,或影响细胞水肿和免疫反应,或与淋巴毒素8受体的尾部作用而抑制程序性细胞死亡(PCD)。
1.1.3 可调节几种转录和翻译的细胞基因,影响转录起始。
1.2 包膜区的致病性对包膜区致病性的研究
是有关HCV致病性研究的又一个主要方面。HCV包膜区分为E1和E2区,其编码的蛋白构成病毒的外膜。目前研究的重点主要集中在E2区。E2蛋白能导致产生对病毒的中和抗体,并导致免疫选择,产生逃避株,从而为疫苗的研制带来困难。有学者发现,细胞蛋白CD81可能是HCV的受体,HCVE2蛋白可与其结合,进而造成细胞感染。
1.3 非结构区和非翻译区的致病性
目前对非结构区和非翻译区的致病性研究还不深人,有关报道只提到它们主要与病毒的复制有关。
2 HCV感染与人体脂蛋白的关系
最近的研究表明,HCV可能是利用低密度脂蛋白受体(I DIR)感染肝细胞,然后影响肝细胞的脂肪代谢,造成脂肪肝,引起一系列的病理变化。目前研究所涉及到的脂蛋白有B一脂蛋白、载脂蛋白A2、载脂蛋白B、低密度脂蛋白(LDL)。LDL受体(I DIB)及极低密度脂蛋白(VLDL)。
2.1 HCV干扰肝脏的脂肪代谢
有些学者注意到,慢性丙型肝炎患者和感染了HCV的大猩猩肝活检标本中,脂肪变性明显,随后13本学者通过HCV核心蛋白转基因鼠,证明了HCV核心与肝脏脂肪代谢有关。有人还研究了.HCV感染时细胞因子IL一6与甘油三脂及HDL胆固醇的关系,认为HCV感染时病毒的廓清和肝脏的损伤,其在循环中细胞因子的水平与HBV感染的不同,从而进一步有HC'V感染会干扰脂肪代谢。
2.2 HCV受体与脂类的关系
目前,不少学者认为LDLR可能是HCV的受体,HCV通过LDL感染肝细胞。Wunschmann等描述了HCV、E2蛋白、CD81及LDLR相互作用的特征:E2只与CD81结合而不与LDLR相互作用,病毒进入细胞的量与LDLR的表达相关,与CD81的表达无关。可见,HCV进入细胞依赖于HCV与LDLR相互作用。但是,HCV与LDL及LDLR相互作用的特殊机制目前还不十分清楚,最近,MoI1.~ahian等在体外
用HCV结合不同的细胞系,结果发现,游离的低密度脂蛋白(UIL)可以完全阻断HC~对人纤维母细胞的结合,而不能结合HCV的COS一7细胞,但当传染了含有LDLR基因的质粒后,就可以结合HCV_Ag.hello也发现:病毒的人胞与LDLR活性有关,抗LDLR一鲰能完全抑制病毒的人胞作用,没有LDLR的细胞能抵制病毒的人胞,由此可见LDL受体可能是病毒入胞的主要受体。近来有学者进一步证实HCV进入血液后与脂滴结合形成复合物,通过LDLR受体进入肝脏,进行复制,其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢,造成脂肪肝等病理表现。
3 HCV感染与人类自身基因的关系
HCV感染后约80%的个体发展为慢性感染,大部分患者保持无症状和轻微的肝损伤,其他一些则发展为肝硬化或肝癌,那么是什么造成HCV感染者临床症状差别如此之大呢?许多学者对此做了深入的研究,进一步揭示了HCV的致病机理。
3.1 与HCV感染有关的人类自身基因
有些人发现,HCV感染的结局与人类自身基因组有明显的相关性。有报道说:HCV感染与人类基因DRB1*0301、DRB1*0201、DRB1*0701、DRB1*1101、DRB1*1501、DRB1*0101、OQB1*02、单倍型DRB1*0301、OQA1*0501、OQB1*0201等有关,这些基因影响人体对HCV病毒的清除,故而引起HCV感染者临床症状的不同。Thursz等报道欧洲人群HCV 自限性与OQB1*0301、DRB1*1101有关。Chloe等报道白种人DRB1*0301、DRB1*0101与HCV清除有关。多项结果表明,在持续感染人群中DRB1*03O1、DRB1*07O1、DEB1*1501、DRB4*0101、DOB1*02、DRB1*03O1、DQ,~I*05O1、DQI~I*0201的频率较HCV清除人群明显升高。
3.2 与丙型肝炎临床症状有关的人类基因
研究发现DR13等位基因在病情较轻的丙肝患者比在病情较重丙肝患者频率高。Fanning等对57位经同一HCV1感染的患者研究发现,拥有DRB1*0701或OQB1*0201的个体在观察期间病毒载量相对稳定,其肝病缓慢进展的可能性也较大,拥有DRB1*15的/或OQB1*O6O2者与之相比,每年病毒载量变化率要高出五倍,患者肝病活动的可能性也增大。Hanma等报道DRBQ*1302、DRB*802在无明显肝损伤者较有肝损伤者中频率明显增高,拥有DRB1*1302阳性者,血清HCV水平明显升高。
以上说明,HCV感染人类细胞的过程及引起的结果也与人类自身基因有关。HCV感染肝细胞并造成肝细胞损伤是一个非常复杂的过程,在研究HCV感染机制方面还存在许多未知的问题,有关这一课题的研究还在继续,到目前为止学者们的研究成果还足以完全揭示HCV感染细胞及造成细胞病变的整个过程,但相信在不久的将来,HCV的致病机理会被人类所完全认识,从而为临床治疗、疫苗开发、药物设计等工作开辟更加广阔的空间。
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