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HBeAg是HBV核心基因(前C区)编码的可溶性蛋白,尽管HBeAg在病毒复制和急性感染中并不是必需成分,但其是病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价具有重要作用的指标。以往认为HBeAg阳性提示HBV复制活跃,传染性强,HBV-DNA水平高,当HBeAg转阴同时伴有抗-HBe阳转时,则HBV-DNA水平下降或消失,传染性小,同时伴肝脏炎症减轻和消失,表现为转氨酶正常,是病情趋于稳定的标志状态。但临床观察发现有些患者在HBeAg阴转、出现抗-HBe后仍然有转氨酶升高和肝脏的炎症坏死;随着HBV-DNA检测的广泛应用,发现这些患者存在明确的病毒复制,因此将慢性乙型肝炎(CHB)分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎两种。
HBV前C区或核心区启动子变异是HBeAg阴性慢性乙型肝炎发生的主要机制。常见突变包括前C区1896位GA替换,导致提前出现终止密码子TAG,HBeAg不能合成。以及1762位A-T和1764位的G-A替换,影响前C区mRNA转录,减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性。
自然史:HBeAg阴性慢性乙型肝炎自然史尚不完全清楚。台湾的一项包括684例HBeAg阴性慢性乙型肝炎的研究资料发现,其肝硬化的年发病率为2.1%,在肝硬化患者中肝细胞肝癌(HCC)年发生率为3%~6%。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎随访平均9年(1.0~18.4年),肝硬化和HCC的发生率分别为23.0%和4.4%,总的预后较HBeAg阳性慢性乙型肝炎差。
近年来HBeAg阴性慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎比例增加。意大利的研究资料提示,在1975~1985年的538例慢性乙型肝炎中HBeAg阴性慢性乙型肝炎的占42%,而在1997年的718例慢性乙型肝炎中,89%为HBeAg阴性患者。我国的HBeAg阴性慢性乙型肝炎比例也有增加,占30%~40%。
诊断:HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断:①HBsAg阳性大于6个月;②HBV-DNA阳性;③HBeAg阴性和/或抗-HBe阳性6个月以上(有人建议12个月更合理);④ALT大于正常值上限1.5倍,或肝组织学有明确的肝细胞损伤;⑤排除其他引起肝脏损伤的病因。
临床及实验室表现:HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床表现多样,ALT和HBV-DNA水平常有波动。生化检查具有多种类型,包括①反复ALT明显升高,但常可以自行缓解,在病情发作期间ALT可完全正常;②持续低水平(小于正常值上限3~4倍)的ALT升高;③反复ALT明显升高,且无自发缓解。
鉴别诊断:HBeAg阴性慢性乙型肝炎需要与非活动性HBsAg携带状态相鉴别,主要的鉴别要点为,①HBeAg阴性慢性乙型肝炎转氨酶升高;②HBV-DNA水平:非活动性HBeAg携带状态HBV-DNA常阴性或者低水平;③HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗-HBc-IgM常阳性;④HBeAg阴性慢性乙型肝炎肝组织学常呈现为炎症坏死。
治疗:HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗纤维化。病毒水平与疾病进展和远期预后密切相关,因此抑制HBV复制或清除HBV感染同样也是HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗的关键。应用干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎结束时,生化和病毒学应答可达50%~85%,但停药4~6个月后应答率仅为10%~15%,12和24个月的治疗持续应答率分别为22%和30%。新近采用聚乙二醇干扰素α2a(派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的国际多中心随机对照研究显示出较好的疗效,为期48周的治疗后停药随访24周,结果ALT复常率为59%,HBV-DNA<1×10E5拷贝/mL者为43%,低于400拷贝/mL者为19%。核苷类似物拉米夫定、阿得福韦和恩替卡韦均可用于HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗。意大利和希腊采用拉米夫定治疗4~5年发现,其可以明显改善预后,表现为终末期肝病和HCC发生率明显降低,但需要注意的是拉米夫定具有很高的耐药性变异发生率。阿得福韦10mg/d治疗2年可以明显增加HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学、生化学和组织学应答。恩替卡韦0.5mg/d治疗638例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的国际多中心随机对照临床试验结果显示,采用恩替卡韦0.5mg/d,治疗48周后,发生HBeAg血清学转换率为21%,较拉米夫定(18%)疗效明显为高,而且安全性较拉米夫定为高;组织学改善率为70%。
综合文献资料发现,HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有如下特点:①多为母婴垂直传播;②患者年龄偏大;③自发性病毒清除或病情缓解比例低;④常常为疾病的晚期,很快进展为肝硬化或终末期肝病或HCC;⑤发生率在全球均有增加的趋势;⑥多表现为中、重度肝炎或肝硬化;⑦抗病毒治疗应答率差,停药复发率高。所以需要重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎的危害,密切随访和监测病情变化,积极进行抗病毒治疗。