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一、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂(AT1受体亚型拮抗剂)的基础特性
ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。
已报道ATⅡ受体亚型有AT1、AT2、AT3及AT4四种［1］，目前了解较多的是AT1及AT2受体亚型［2］。AT1受体主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚胎组织中。ATⅡ的主要生理和药理作用是通过AT1受体亚型起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用［3，4］。AT2受体亚型介导的功能与AT1受体亚型介导的恰相反，调节组织生长、促进分化，可能还有血管扩张作用，在病理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关［5］。ATⅡ受体拮抗剂目前只有AT1受体亚型拮抗剂，可分为三大类［5］：(1)二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以（losartan，商品名科素亚，默沙东公司生产）为代表，还包括candesartan、irbesartan、 iCID8731、 FK739、SC～52458等；(2)非二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以eprosartan为代表，还有B1BR～2771；(3)非杂环类AT1受体亚型拮抗剂，以缬沙坦(valsartan，商品名代文，诺华公司生产）为代表。
目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种，研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用AT1与AT2的比值、化学活性物质不尽相同。根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对AT2受体亚型亲和力强3000倍［6］。化学活性有的是母体，有的是代谢物。氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长［7］。
二、ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）的临床应用
沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治，国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。
1. 高血压病：以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究［7-10］。但多项安慰剂对照的研究中，氯沙坦50～100 mg/d，4～12周对轻中度高血压有明显降压作用。至1996年治疗人数3700余人。以谷值舒张压（DBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或DBP≥90 mm Hg而试验结束时下降≥10 mm Hg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4 mm Hg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0 mm Hg者有效率为50%～76%［7］。对严重高血压患者治疗12周后部分病人仍可保持疗效，但多数需并用利尿剂或其他降压药物。
氯沙坦的降压幅度与有效率亦曾与很多标准降压药物作过对比研究，包括β-受体阻滞剂氨酰心安，利尿剂氯噻嗪（双氢克尿塞），钙拮抗剂缓释费洛地平，控释硝苯吡定（拜新同）及氨氯地平，血管紧张素转换酶抑制剂依那普利、赖诺普利等，其降压幅度与这些标准降压药物大体相同。例如以氯沙坦50～100 mg/d，8～12周时DBP下降平均8～13 mm Hg，上述其他降压药物为10～14 mm Hg［11］。在一项132例老年高血压病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13 mm Hg，而缓释费洛地平为14 mm Hg［12］，在治疗6周时费洛地平组DBP下降略优，12周时两组无差别，降压有效率氯沙坦组为69%，费洛地平组为76%，P值＞0.05［12］。一项63个中心参加的瑞典、芬兰、澳大利亚轻中度高血压898例随机双盲氯沙坦与氨氯地平的降压效果与药物耐受性的研究，为期12周，结果降压有效性在氯沙坦50～100 mg/d组与氯沙坦50 mg/d+氯噻嗪12.5 mg组及氨氯地平5～10 mg/d组均相仿；但以精神性感觉记分（PGWB）评定生活质量则氯沙坦两组明显改善，氨氯地平组改善较少；药物有关的副作用特别是踝部水肿及其他不适发生率，氨氯地平从基线时8.4%及23.3%分别增至30.6%（P＜0.001）及33.1%（P=0.002），而氯沙坦两组与其基线值相比差异无显著性，但站立时在氯沙坦组头晕略有增加而氨氯地平组则无，原因未明［9］。在一项400例高血压病患者中比较氯沙坦与依那普利的研究，测血压谷值、降压幅度及有效率之间差别无显著性，氯沙坦的降压效应在治疗1周内出现。另一组576例高血压患者随机双盲平行对照比较氯沙坦与依那普利的研究中，氯沙坦150 mg/d或依那普利20 mg/d，在治疗1～2周内血压明显下降，最大降压在加量后3～6周［13］。氯沙坦50～100 mg/d降压幅度最大，＜50 mg/d未见明显降压效应。同样，在比较氯沙坦与氨酰心氨治疗轻中度高血压病人时，观察到氯沙坦的降压效应在6周时达到平台，12周时并无更多的血压下降。
对严重高血压的治疗，用氯沙坦多需与氯噻嗪或其他降压药物联用。一项179例严重高血压研究中，氯沙坦50 mg/d在12周时，22%仍可单药维持降压疗效，30%需联用氯噻嗪（2.5～25 mg/d），46%需加费洛地平或氨酰心氨或二者同用，2%加其他药物。所有病人血压下降26/19 mm Hg。与另一研究131例（黑人占31%）12周治疗，DBP下降18 mm Hg相似，服用氯沙坦50 mg/d并氯噻嗪12.5 mg/d胶囊，使1/3病人血压控制，但大多数需再加费洛地平［7］。
缬沙坦对轻中度高血压治疗亦与多种其他降压药物作过比较研究，大多是ACEI（如依那普利、赖诺普利）、氯噻嗪、氨氯地平、氨酰心氨及另一种AT1受体亚型拮抗剂氯沙坦。在8～12周短期治疗中，缬沙坦降压效果与ACEI相同，略不及赖诺普利，但无统计意义。在长达1年的长期治疗中（≥65岁高血压病患者），缬沙坦或赖诺普利降压有效率及降压幅度两组相同。如果单用缬沙坦血压控制不好，需加利尿剂的为25%～35%，缬沙坦与ACEI组在三项试验中均大致相似。缬沙坦与氨氯地平比较，其降压幅度及有效率也相同。若缬沙坦单用不能很好控制血压时，加氨氯地平并无更多的血压控制［6］。病人对氨氯地平起始剂量降压差，而剂量加倍后，随机入缬沙坦组28.6%的病人和氨氯地平组33.7%的病人,需要加其他降压药物才能满意控制血压［6］。
两种沙坦类药物氯沙坦与缬沙坦降压效果的比较［14］，缬沙坦80～160 mg/d 545例，氯沙坦50～100 mg/d 534例，安慰剂组269例。在8周终点时，降压幅度三组分别为14/11、13/10及5/5mm hg，两个沙坦类与安慰剂组比较差异有显著性，两组之间相似（P=0.129）；有效率（DBP＜90 mm Hg或下降≥10 mm Hg）三组分别为61.6%、54.5%及29.3%。沙坦类药物的副作用：氯沙坦2085例与安慰剂535例双盲研究治疗2周，药物有关副作用（氯沙坦组15.3%，安慰剂组15.5%）及病人从试验退出率：氯沙坦组为2.3%，安慰剂组为3.7%，两组差异无显著性。药物副作用为头痛(4.2%)，无力或疲乏（2%）及头晕，氯沙坦组多于安慰剂组，前者2.4%后者1.3%。氯沙坦长期治疗（≥1年）306例中，常见副作用为头痛3.6%，头晕2.9%，无力或疲乏2.6%。突然停药无反跳现象，偶有肝功能升高及高血钾症。与ACEI治疗12周相比，氯沙坦组（2085例）咳嗽发生率为3.1%，而ACEI（依那普利、卡托普利或赖诺普利，239例）为8.8%，安慰剂组2.6%，显然氯沙坦组咳嗽发生率很低。在一组有咳嗽敏感的高血压病患者中，氯沙坦组咳嗽发生率17%～29%，与安慰剂组35%及氯噻嗪组25%～34%相似，明显低于赖诺普利组62%～72%。其他副作用，ACEI组疲乏无力6.7%，高于氯沙坦组3.8%或安慰剂组3.9%，但头痛发生率则相反，氯沙坦组14.1%, ACEI 10.9%，安慰剂组17.0%［7］。与钙拮抗剂比较（氯沙坦与缓释费洛地平），老年人头痛及水肿氯沙坦组为9.0%及6.7%，而费洛地平组均为14.0%，氯沙坦组无力为8.0%，费洛地平组为1.0%。与β受体阻滞剂相比较，氯沙坦组比氨酰心安副作用少，前者17.0%，后者27.0%，副作用与停药有关，前者为2.2%，后者6.9%［7］。
缬沙坦40～160 mg/d 2 316例与安慰剂888例相比较，头痛头晕及疲劳约增多1%，差别无统计学意义。与赖诺普利比较，则缬沙坦组发生干咳明显减少（P＜0.001）。易发生ACEI干咳的轻中度患者用缬沙坦80 mg/d 6周、赖诺普利10 mg/d或氯噻嗪25 mg/d，干咳发生率分别为21.4%，71.1%及19.0%。2316例中因副作用停用缬沙坦者7.1%，与ACEI组中333例中8.5%及安慰剂组888例中10.5%相似。1～2年长期治疗对照研究，副作用发生率或类型无明显增加。某些生化异常较ACEI组少，胆红素增加一倍在缬沙坦组为6.0%，ACEI为12.9%；血肌酐增加＞50%，缬沙坦组0.8%，ACEI1.6%；血钾增加＞20%，缬沙坦组4.4%, ACEI组6.4%［6］。轻中度高血压2606例氯沙坦应用亦耐受良好，其中头痛发生率最常见，安慰剂组（641例）16.7%，irbesartan组（1965例）12.3%。因头痛、上呼吸道感染、肌肉骨骼痛、头晕及疲劳而停止治疗者为3.3%，安慰剂组为4.5%。在一组与依那普利比较研究中，氯沙坦与依那普利干咳发生率为10%比17%，但无统计学差别［15］。
2. 心力衰竭：已有研究证实阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)作用在治疗心力衰竭上有重要意义。因此，有试用AT1受体亚型拮抗剂治疗心力衰竭。据Crozier等［16］用不同剂量氯沙坦（2.5、10、25和50 mg/d）治疗134例心力衰竭患者的血流动力学研究，服药12周后与安慰剂组相比，肺毛细血管压显著下降（P＜0.05），血压及血管阻力下降最佳为氯沙坦50 mg/d组，2.5 mg/d及10 mg/d组无效，心率及心排血量12周后也有明显变化，以25～50 mg/d组作用明显。据Pitt等［17］报道65岁以上心力衰竭随访1年多的患者722例，比较氯沙坦和卡托普利对病死率的影响（ELITE-1），结果死亡和（或）心衰住院氯沙坦组为9.4%，卡托普利组为13.2%，危险性下降32%，P=0.075)。危险性下降主要由于各种原因的病死率下降，氯沙坦组病死率4.8%，卡托普利组8.7%，危险性降低46%（P=0.035）。氯沙坦优于卡托普利的解释，可能由于氯沙坦在AT1受体水平能更有效地阻断ATⅡ。因ATⅡ对心脏有多种有害影响，包括增加交感神经活性、促进内皮功能恶化、纤维化及心肌肥厚，拮抗其中某些影响可能对ELITE-1中临床效果有关。另外，Dahlof指出心力衰竭时AT2受体表达增多，氯沙坦的临床益处可能来自AT2受体亚型失去拮抗作用所致。ELIITE-1试验中氯沙坦组猝死减少也可能与氯沙坦的抗心律失常效应等其他效应有关。为验证这种设想，更大规模的ELITE-Ⅱ试验入选1000例的国际临床试验亦已启动。
三、保护肾功能，延缓肾脏病进展
现已认识到ATⅡ在高血压肾脏损害特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用，ATⅡ介导的肾小球小动脉的收缩，导致肾小球毛细血管性高血压，并通过其他机制损害肾脏，包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞因子及系膜基质的扩张，ATⅡ还增加蛋白尿。因此，应用AT1受体亚型拮抗剂具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。抑制ATⅡ可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病进展。据最近一项氯沙坦与氨氯地平对高血压病伴肾脏损害的4周对比研究，前者降低肾脏损害患者的尿蛋白排出，总蛋白及白蛋白排泄减少25%，而后者无此作用（P＜0.01）［18］。有人汇萃分析约1100例糖尿病及非糖尿病的蛋白尿病人，各类降压药物有类似降压效应，而降蛋白尿以ACEI类最大，约可下降40%，而钙拮抗剂、β阻滞剂等只有10%，认为ACEI的作用是通过缓激肽积聚及抑制RAS所致。作者等探讨这种假设，在动物模型上用赖诺普利100 mg/d并输注缓激肽拮抗剂或外源性ATⅡ，发现加缓激肽拮抗剂对血压及蛋白尿无影响，但加ATⅡ则增加血压及蛋白尿到治疗前水平，提示抑制ATⅡ，不是抑制缓激肽可以控制这种类型的蛋白尿。在连续7个4周时期中采取安慰剂→氯沙坦50 mg/d→100 mg/d→安慰剂→依那普利10 mg/d→20 mg/d→安慰剂。低剂量及高剂量氯沙坦的降压效应相同，但降蛋白尿效应50 mg/d时4周降低30%，100 mg/d时4周降低＞40%，12周时停药则血压及蛋白尿恢复到治疗前水平。氯沙坦与依那普利的抗蛋白尿及降压效应和肾脏血流动力学效应［有效肾血浆流量、滤过分数及肾小球滤过率(GFR）］两药相似，支持氯沙坦临床改善血压、肾血流动力学及蛋白尿与ACEI相似，是通过抑制ATⅡ引起的。因此，一项大规模用氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病病人1500例重点试验(RENAAL）正在进行，其结果将澄清氯沙坦对肾功能不全的肾脏保护作用。也有研究血管紧张素转换酶(ACE)基因表型与沙坦类关系，DD型较ID或II型患者用ACEI后尿蛋白减少较少，甚至有些病人微蛋白尿不断恶化，但ID或Ⅱ型患者用ACEI后则减轻［18］。这种差别被认为是DD型患者ACE水平最高，用ACEI不足以完全抑制其活性，而沙坦类药物可能更有效。一项正常人及肾功能损害患者肾血流动力学影响及高血压病人服用氯沙坦对肾功能影响和肾病综合征有或没有肾功能损害患者的研究中，发现氯沙坦可使平均动脉压下降，有效肾血液流量可以增加，而对GFR无影响［19］。对肾血流动力学的这些良好影响，也是进行RENAAL试验的依据之一。
四、逆转左室肥厚和血管重塑等效应
左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素，沙坦类药物对降低LVH有明显的作用。1997在意大利召开的第八届欧洲高血压会议上有报道缬沙坦对于左室肥厚的疗效，经超声心动确定有LVH的高血压病患者，以缬沙坦80 mg/d与氨酰心安50 mg/d相比较，经4周治疗DBP仍＞95 mm Hg，则将药物加倍4周后DBP仍＞95 mm Hg者加氯噻嗪，两组中各有30%病人加利尿剂。3及8个月后超声心动复查，69例随机病人中对58例作左室质量指数分析（LVMI），结果缬沙坦组（29例）LVMI平均下降10 g/mm2，较基线下降8%。显然ATⅡ参与LVH形成，而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ，可使LVH逆转。
对高血压及动脉粥样硬化中血管重塑的作用，据近年细胞及分子研究已经明确ATⅡ在动脉粥样硬化形成中调节许多关键性步骤，可能调节白细胞与内皮细胞之间的相互作用。许多黏附分子如E-选择素及血管黏附分子（VCAM-1）促进白细胞及单核细胞黏向内皮细胞的管腔面，认为这是高血压或动脉粥样硬化血管病变形成的第一步。ATⅡ在培养的内皮细胞中刺激黏附分子的表达，亦提示肽类可促进白细胞黏附到血管壁。因此，不仅ACEI，AT1受体亚型拮抗剂亦可改变高血压及动脉粥样硬化病人动脉结构与功能，这对于血管重塑的防治可能有重要意义，但尚需更多研究。
AT1受体亚型拮抗剂对纤溶功能也有影响，若因纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的升高而纤溶能力下降可增加冠心病的危险。已有资料发现某些病人基因上易产生血浆PAI-1升高。PAI-14G纯合子及4G/5G杂合子患者血浆PAI-1水平增高增加发生心肌梗死的危险，5G纯合子病人PAI-1水平低，心肌梗死危险性低。因内皮性PAI-1的产生及分泌由ATⅡ调节，而组织型纤溶酶原激活物的产生及分泌由缓激肽所调节。内皮ACE通过双向作用降解缓激肽并使AT1转变为ATⅡ而促进血栓形成。因此，用ACEI及AT1受体亚型拮抗剂通过双向抑制而增强纤溶功能，减少血栓形成［9］。另外，还有用氯沙坦用于预先处理的荷兰猪心室肌上，可减少再灌注心律失常，提示有内源性抗心律失常作用，并有降解尿酸，抑制血栓烷(TX)A2的效应。但candesartan不能抑制TXA2引起的血小板聚集［8］。这些初步研究对心血管病防止血栓栓塞方面也可能有应用价值。
综上所述，ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）作为新的一类降压药物，在心力衰竭、肾脏病及许多心脏肾血管病的防治中可能较广泛的前景。最近，WHO/ISH1999高血压指南中已将ATⅡ受体拮抗剂列入治疗高血压的六大类药物之一［20］。但仍存在许多问题，如它是否优于ACEI，与ACEI是否有互补不足，长期应用的利弊如何，有待从基础理论及临床大规模多中心的长期实践中来解决。正在进行的多项国际性大样本随机试验如LIFE、ELITE-Ⅱ、VALUE、RENAAL等或将有助于明确AT1受体亚型拮抗剂在心脏血管病防治中的地位。
作者单位：100044北京医科大学人民医院心内科参考文献
1 Bauer JH, Reams GP. The angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor antagonists. A new class of anti-hypertensive drugs. Arch Intern Med, 1995, 155: 1361-1368.
2 McIntyre M, Caffe SE, Michalak RA, et al. Losartan, an orally active angiotensin (AT1)receptor antagonist: a review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther, 1997,282-294.
3 Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin Ⅱ receptors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists. Pharmacov Rev, 1993, 45: 205-251.
4 Timmermans PB, Benfield P, Chiu AT, et al. Angiotensin Ⅱ receptors and functional correlates. Am J Hypertens, 1992, 221S-235S.
5 Criscione L, de Gasparo M, Buhlmayer P, et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent orally active nonpeptide antagonist of the angiotensin Ⅱ aT1～receptor subtype. Br J Pharmacol, 1993, 110: 761-771.
6 Markham A, Karen LG. Valsartan a review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs, 1997, 54: 299-311.
7 Goa KL, Wagstaff AJ. Losartan potassium a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension. Drugs,1996, 51: 821-845.
8 Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, et al. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin Ⅱ receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans. Clin Pharmacol Ther, 1995, 58: 641-649.
9 Gifford RW Jr. Antitypertensive therapy. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and calcium antagonists. Med clin North Am, 1997,81:1319-1333.
10 Chan P, Tomlinson B, Huang TY, et al. Double-blind comparison of losartan, lisinopril, and metolazone in elderly hypertensive patients with previous angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. J Cliln Pharmacol,1997,37:253-257.
11 Weir MR, Elkins M, Liss C, et al. Efficacy, tolerability, and quality of life of losartan, alone or with hydrochlorothiazide, versus nifedipine GITS in patients with essential hypertension. Clin Ther, 1996,18:411-428.
12 Chan JC, Critchley JA, Lappe JT, et al. Randomised, double-blind, parallel study of the anti-hypertensive efficacy and safety of losartan potassium compared with felodipine ER in elderly patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens, 1995, 9: 765-771.
13 Gradman AH, Arcuri KE, Goldberg AI, et al. A randomized placebo-controlled, double-blind, parallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertensin，1995，25:1345-1350.
14 Oddou-Stock P, Gatlin M, Kobi P, et al. Comparison of the efficacy of two angiotensin Ⅱ antagonists, valsartan and losartan, in essential hypertension. am J Hypertens， 1997，10: 84A.
15 Gillis JC, Markham A. Irbesartan a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs, 1997, 54: 885-902.
16 Crozier I, Ikram H, Awan N, et al. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability.Losartan Hemodynamic Study Group. Circulation, 1995,91: 691-697.
17 Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet, 1997, 349: 747-752.
18 Fayvek JP, Velon S, Berra N, et al. Effects of losartan on renal function in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Plharmacol,1996,28:259-263.
19 Buter H, Navis G, de Zeeuw D, et al. Renal hemodynamic effects of candesartan in normal and impaired renal function in humans. Kidney international, 1997, 52(Suppl 63): S185-S187.
20 1999 World Health Organizition-International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension Guidelines Subcommitlee. J hypertens, 1999,17：151-183.