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【摘要】 目的 加强对多巴反应性肌张力障碍的认识和重视。方法 描述我院收治的来自5个家庭7例患者的临床表现、辅助检查及治疗情况。结果 男1例，女6例，其中4例为2对姐妹。发病年龄3个月至8岁，平均3.1岁，治疗前平均病程12.3年，均表现为缓慢起病的四肢僵硬、活动困难，部分患者伴有肢体震颤、构音不清、吞咽困难，症状均呈晨轻暮重。体检：均有四肢肌张力铅管样或齿轮样增高，多以左侧明显，双下肢腱反射活跃至亢进，部分患者病理征阳性，病程长者可有脊柱和足部畸形。辅助检查除部分患者血清酶增高外，头颅CT、MRI、单光子发射断层扫描、神经电生理检查均正常。小剂量多巴制剂对7例患者均有明显疗效，左旋多巴平均剂量为84.8 mg/d(美多巴或帕金宁控释片)，使用最长者已达15年，无需增大剂量。结论 本病是一种较为罕见的遗传性运动障碍疾病，临床诊断不难，小剂量多巴制剂有显著、持续疗效，早期治疗效果好。
Dopa-responsive dystonia of seven cases CHEN Rong, LIANG Xiuling, LI Xunhua, et al. Department of Neurology,First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080
510080
【Abstract】 Objective To attach importance to the recognization of dopa-responsive dystonia (the hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation) in China.Method The clinical data, laboratory investigations and treatment of seven patients from five families with dopa-responsive dystonia were described in details.Results Of seven patients with dopa-responsive dystonia, one was male and six were female, with four being two sisters. The onset ages ranged from 3 months to 8 years (average: 3.1 years). All these patients developed stiffness in the limbs and had difficulty in their activities. Some were accompanied by tremors in their extremities, dysarthria and dysphagia. All patients had marked diurnal fluctuation of their symptoms, characterized by aggravation towards the evenings and alleviation in the mornings after sleep. Lead-pipe or cogwheel rigidity of the limb muscles could be found in all cases, more notable in the left limbs. Investigations such as brain CT、 MRI、 SPECT scans and neuroelectrophysiological examinations did not show any abnormalities. Levodopa had significant effect on the improvement of their symptoms of all these patients. The average levodopa dosage of madopar or simenet CR was 84.8 mg per day.Conclusions Dopa-responsive dystonia is a rare hereditary movement disorder. The diagnosis of the disease is not too difficult if correct understanding of the features of the disorder can be kept in mind and proper importance attached to them. With the good response to levodopa, early treatment would be highly recommended.
【Key words】 Dystonia Levodopa
多巴反应性肌张力障碍(DRD)，又称伴有明显昼间波动的遗传性进行性肌张力障碍(HPD)或Segawa病，是一种较为罕见的遗传性运动障碍疾病，国内仅有1个家系报道［1］，小剂量多巴类制剂对其有显著疗效，对此病应予充分的认识和重视，以免误诊。现报道我们遇见的来自5个家庭7例汉族患者的临床资料。
病例资料
例1 女，14岁，约1岁多时逐渐出现动作笨拙、肢体僵硬，左侧肢体较明显，不能独立行走，偶可在携手下缓慢行走，不稳，易向各方向倾跌。症状晨轻暮重，早晨上肢能完成简单的日常动作，如穿衣、刷牙等，能独坐，午后上肢活动受限，不能坐，讲话费力，夜间连发音都困难，半夜常有肌强直伴疼痛感，入睡后肢体不硬。约4～5岁时，四肢出现细小震颤，逐渐出现双足内翻、背后突，活动更加受限。以后病情逐渐加重，每日活动障碍时间延长，约9～10岁后完全不能行走。一姐有同样病史，父亲的同父异母兄弟也有类似病史，但有智力障碍；一姑婆步态不正常，曾祖父有双上肢不自主运动。体检：身高144 cm，脊柱后突畸形，双足马蹄内翻。计算力差，言语起始缓慢，后变急速，稍不清，张口时下颌部分受限。四肢肌张力铅管样增高，左侧明显，主动运动迟缓，无明显肢体瘫痪，双上肢偶见快速细小震颤，四肢腱反射亢进，左侧明显，双侧Rossolimo征、Hoffmann征及双侧踝阵挛均(+)。辅助检查：血、尿、便常规、血生化均正常，肝功能除球蛋白、羟丁酸脱氢酶(HBDH)轻度增高外，余无异常，血清铜蓝蛋白(CP)稍低，血清铜、24小时尿铜正常；ECG轻度T波改变，超声心动图、胸片、腰椎X片、EEG、视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BEAP)、体感诱发电位(SEP)、脑单光子发射断层扫描(SPECT)、CT、染色体G显带检查均正常；EMG正常，左拇短展肌静止和轻用力时均未见节律性群放电位。
例2 女，16岁，例1之姐，病情与例1基本相同，肢体僵硬较重，双足马蹄内翻较轻。身高140 cm。辅助检查：血、尿、便常规和血生化、肝功能、出凝血时间、免疫球蛋白、血清铜、CP、胸片、双肾B超、脑SPECT、染色体G显带检查均正常，24小时尿铜略高。
例1和例2入院后分别给予美多巴(后改帕金宁控释片) 62.5 mg，每日1次(例1)或2次(例2)，分别于3、7天后四肢肌张力基本正常，震颤消失，活动和言语明显改善，夜间言语仍清晰，能独坐，生活自理能力明显增强。服药、康复锻练1年半后两人均能独自行走。
例3 女，28岁，身高148 cm。8岁开始出现走路不自然，易跌，以后病情逐渐进展，行走困难，讲话变慢，四肢僵硬，以双下肢明显，晨起或午睡后症状减轻，夜间症状重，11岁时来我院就诊，当时体检：脊柱稍左曲，四肢肌张力呈铅管样增高，左下肢最明显，痉挛步态，易跌，双上肢腱反射活跃，双下肢亢进，双侧Babinski征和Chaddock征(+)。脑脊液、EEG、头颅CT检查均正常。12岁开始服美多巴，每日125 mg，约半个月后症状完全消失，27岁顺产一男婴后，每2～4日服用美多巴125 mg即可完全消除症状，现体检仅见双下肢腱反射活跃。
例4 女，18岁，5岁开始无明显诱因出现右下肢轻度关节发紧、强硬、走路不自然，呈前后摇摆状，病情缓慢发展，1年后累及双上肢及左下肢，右手写字、持筷进食困难，走路起动及终止困难，易跌，四肢有不规则震颤，以后病情进一步加重，并出现头颈僵硬，头易后仰，舌运动缓慢，吞咽和发音困难，症状有明显波动性，晨轻暮重。体检：身高150 cm，构音稍不清，四肢肌张力铅管样增高，左侧较右侧明显，痉挛步态，双上肢Rossolimo征(+)、右Babinski征(±)。辅助检查：血、尿、便常规及血沉(ESR)、血清CP、风湿8项、血免疫球蛋白均正常，血生化除HBDH、肌酸激酶(CK)稍高外，余均正常，血清铜偏低，超声心动图示三尖瓣轻度返流，ECG、胸片、腹部B超、头颅CT、三种诱发电位均正常；EMG正常，左外展拇短肌和左伸指总肌于静止及轻用力时均未见节律性群放电位。给予服用美多巴62.50 mg/d，4日后症状体征基本消失，肩部稍有发硬感，改93.75 mg/d后症状完全消失，仅走路稍显不自然。
例5 男，6岁，7个多月前家人发现其走路时右手摆动少，右足跟不着地，行走易疲劳，头向左后倾斜，易摔倒，跑步较同龄儿童慢，易向后倒退，间有双上肢抖动，症状有晨轻暮重现象，病情缓慢进展。查体：身高114 cm，行走时头向左倾，右足跟不着地，右上肢肌张力铅管样增高，左上肢及双下肢可疑肌张力增高，共济运动缓慢，双上肢腱反射活跃。辅助检查：血、尿、便常规及血生化、血清铜、CP、ECG、胸片、头颅MRI、CT均正常，肝功能、乳酸脱氢酶(LDH)、HBDH、CK、CK的MB型同功酶、碱性磷酸酶(ALP)稍高，余均正常。予美多巴62.5 mg/d，3日后症状完全消失。
例6 女，20岁，约3个月大时逐渐肢体僵硬、活动减少，阵发性加重，表现为四肢强直痉挛、身体后仰、哭叫、双眼上翻、全身大汗，无意识不清和二便失禁，持续几分钟至2小时，按摩肢体可缓解或预防发作，偶有阵发性双下肢抖动。症状有明显晨轻暮重现象。随年龄增大，病情渐加重，坐、爬发育较迟，一直不能行走，语言不流利。稍大后早晨能在搀扶下勉强行走，但身体后仰，足尖着地，能自己拿包子吃，跌倒时能自己坐起，午后和晚间搀扶下也不能站稳，吞咽困难。一姐有同样病史。体查：身高145 cm，双足轻度外翻。计算力差，表情较幼稚，双下肢肌肉明显萎缩，四肢肌张力增高，肌力Ⅳ级，四肢远端可见徐动样不自主动作，双下肢腱反射亢进，左侧略高，双侧踝阵挛(+)，左Pussep征(±)。辅助检查：血、尿、便常规及ESR、血生化均正常，肝功能除天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、ALP、LDH稍高外，余正常。肝炎系列指标均(-)，ECG示T波改变，胸片、EEG、头颅CT、染色体G显带检查均正常，腹部B超示左肾轻度积水。入院后给予美多巴93.75 mg/d，四肢僵硬基本消失，无发作性强直，四肢远端不自主运动减少，能独坐。
例7 女，22岁，例6之姐，病情与例6基本相同，智力明显迟钝，余查体基本同例6，身高同例6，给予美多巴62.5 mg/d后情况同例6。
讨论
1971年，日本学者Segawa等［2］详细描述了一种伴有明显昼间变化的肌张力障碍，并发现左旋多巴对其有明显疗效，称之为HPD或Segawa病。1988年美国学者Nygaard等［3］总结1组对小剂量多巴制剂有明显疗效的肌张力障碍患者，并提出了DRD的概念。近年来证实，绝大多数的DRD和HPD基因均位于14q32.1，为该区域内的GTP环化水解酶Ⅰ基因突变所致，两者同属一种疾病单元［4，5］。
DRD/HPD起病较早，大多于婴儿期至12岁间起病，平均6岁，个别可晚至50～60岁间发病，本组患者平均3.1岁，均于8岁前起病，男∶女=1∶6。首发症状多为始自足部的肌张力障碍，少数成年起病者首发震颤。临床表现为肌张力障碍合并运动迟缓、齿轮样强直、姿势性反射障碍、腱反射增高，偶有病理征阳性，症状、体征多以左侧肢体明显，严重者可累及头颈部及眼球部肌肉。大多数患者有明显的症状波动性，晨轻暮重，但此种现象随年龄增大会变得不明显。起病后20年内病情进展明显，之后相对稳定(例6、例7似有此现象)。患者常有低身高，无感觉、高级神经活动或植物神经功能障碍，例7和例1的叔父有智力障碍，原因尚不清楚。有报道，震颤频率为8～10 Hz，但本组2例患者EMG均未发现节律性群放电位［6］。国外家系分析显示，本病大多呈常染色体显性遗传，外显不全，女性外显率为45%，男性为15%，极少数为常染色体隐性遗传［6］，国内已报道的1个家系符合常染色体显性遗传，本组5个家系遗传方式均未能肯定。
目前本组患者有关DRD/HPD的辅助检查，包括脑脊液、EEG、各种诱发电位、头颅CT、MRI、正电子发射断层扫描(PET)均正常。部分患者有血清酶学增高，可能与肌肉强直收缩有关。因本病具有较明显的特征性，只要对本病有足够认识和重视，诊断应不难，但应注意与脑性瘫痪、少年型帕金森病、肝豆状核变性等鉴别。
DRD预后良好，小剂量多巴制剂即有良好效果［7］，国外所用剂量为左旋多巴1.0～1.5 g/d、帕金宁控释片或美多巴0.125～0.250 g/d，本组服用后两者左旋多巴平均剂量仅84.8 mg/d。Markova等［6］曾随访观察15～20年，无需增大剂量，长期应用无异动症、开关现象等副作用。对于因长期肌张力障碍所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方法帮助恢复。
本病较罕见，据估计，日本和英国DRD的发病率为1/200万，但迄今为止，国内仅报道过1个家系，可能与对本病不熟悉有关，本组除1例外，误诊时间均较长，治疗前平均病程达12.3年。由于本病有特效治疗方法，如能早期诊断、早期治疗，患者可保持完全正常的生活质量。
参考文献
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2 Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv Neurol, 1976, 14:215-233.
3 Nygaard TG, Marsden CD, Duvoisin RC. Dopa-responsive dystonia. Adv Neurol, 1988, 50:377-384.
4 Nygaard TG, Wilhelmsen KC, Risch NJ, et al. Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q. Nat Genet, 1993, 5:386-391.
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7 Nygaard TG, Snow BJ, Fahn S, et al. Dopa-responsive dystonia: clinical characteristics and definition. In: Segawa M. Hereditary progresive dystonia with marked diurnal flucturation. Carnforth: Parthenon Pub Group, 1993. 21-35.