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摘 要 丙型肝炎肝移植后复发率高，其自然病程、转归及影响因素复杂多样，临床上主要依据丙型肝炎病毒（HCV）RNA的反复检测和肝活检确诊。单独应用干扰素及利巴韦林治疗效果不佳，而早期应用干扰素与利巴韦林的联合治疗则显示良好的抗病毒、改善肝功能及减少肝排斥反应发生的效果。
在欧美国家，慢性丙型肝炎及其终末期肝病（肝硬化、肝癌）是肝移植的常见适应证。自1985年以来，欧洲已有1859例HCV感染者接受了肝移植。然而，随着分子生物学技术检测HCV rNA水平的提高，临床上发现丙型肝炎（HC）患者肝移植后复发的现象普遍存在，复发率高达90%[1]，但对复发HC的研究文献报道不一，个体差异很大。本文就目前肝移植后HC复发的诊断、自然病程、转归、发病因素及治疗作一综述。
1.HC复发的诊断
HC肝移植后HCV再感染可以是通过受染的供者肝或输注血制品而获得，也可以为受体血或肝外场所如单核细胞、淋巴细胞中的HCV复燃，或两者同时存在。两者可通过术前、术后HCV基因序列分析进行鉴别。早期诊断HC复发并采取及时治疗可能是有益的，但由于无特异的症状和体征提示HC复发，且所有症状与肝排斥反应相似，因此，早期诊断相对比较困难。临床上目前尚缺乏统一的诊断标准，以肝功能ALT和抗-HCV判断HC复发，准确性低，易产生假阳性或假阴性，因为肝移植患者ALT变化缺乏特异性，而抗-HCV的产生受免疫抑制的影响，重度免疫抑制明显减少其产生。目前倾向于反复进行HCV rNA定量检测和肝活检，依据HCV RNA水平和/或肝组织损害来判断。有研究表明，HC复发者于术后1月其血和肝可检测到HCV rNA，且水平明显升高且与小叶性肝炎的发生相关[2]，可用于HC复发的早期诊断。需要注意的是，在短期随访中，有30%～50%的患者仅表现为持续性病毒血症而无肝组织学损害。近年，Negro等[3]报道了抗-HCV igM是一个研究肝移植后HC复发的敏感指标，它与免疫抑制无关，可用于早期诊断。
2.自然病程的临床转归
肝移植后HC复发的自然病程和临床转归个体差异很大，可以完全无症状仅表现为持续性病毒血症或仅有肝组织改变到肝衰竭。短期随访研究表明其预后较好，在术后2年内发生肝炎组织学改变者仅占50%[4]，一般表现为术后1～4月发生小叶性肝炎，通常无症状，其中少数患者自愈，多数发展为慢性活动性肝炎。而5～7年后有8%～30%的患者发展为肝硬化[5，6]，5%的患者发生肝衰竭[7]，病情进展与早期肝损害相关，与ALT无关[4，8]。HC复发可能是早期肝移植失败的一个因素。有文献报道，HC复发可表现为严重的纤维化淤胆型肝炎，其HCV滴度相当高，病情进展快，预后差，生存期短，常需再次肝移植[7]。但需说明的是，关于HC复发的临床转归及预后文献报道不一。Feray等[9]报道，其5年生存率与对照组无明显不同，分别为80%和89%，而Casavilla等[10]认为两者区别显著，5年生存率分别为56%和74%。Gane等[5]研究了149例患者，5年后肝硬化发生率为8%，肝移植失败率为5.4%（8/149），而Boker等[11]报道肝移植后10年内HC复发对死亡率无明显影响，仅1例在2年内发生肝硬化，无1例肝移植失败。这种状况的出现可能与随访时间短，研究样本少，对照选择不同以及抗-HCV为诊断诊据等因素有关。
3.病理组织学改变
肝移植后HC复发的肝组织学典型病理表现有：脂肪浸润、门静脉及肝实质单核细胞浸润、肝细胞肿胀和坏死。其他常见的改变有：胆管损伤及淋巴细胞聚集/单核细胞浸润。不常见的病理改变包括：小叶中心或弥漫的细胞肿胀、碎片样坏死，而无明显炎症反应；胆管损伤伴门静脉淋巴细胞和多形核细胞浸润。后者有别于局部缺血和/或排斥反应。
4.发病因素
据推测，不同个体HC复发的临床及转归差异的原因与病毒血症（HCV rNA）水平、病毒基因型、病毒准种、大量免疫抑制剂的使用以及同时感染其他病毒等因素有关。
4.1 HCV RNA水平
以往认为，HCV致病作用在于直接破坏肝细胞，但目前研究倾向于HCV感染后引起的免疫学改变为肝损害的主要原因。对于肝移植后复发的HC研究，多数学者发现，在HC的慢性期高水平的HCV rNA与肝组织损害无相关性，支持HCV的免疫介导致病机制[12，13]。但也曾发现，在HC复发的急性期及纤维化淤胆型肝炎中HCV rNA水平很高，此与小叶性肝炎发生相关，可预计HC复发及预后，认为此时HCV的致病作用在于直接破坏肝细胞[14，15]。
4.2 病毒基因型
影响HC复发及预后的重要因素被认为是病毒基因型。以往研究表明，HC复发者常为Ib型，与复发及不良预后相关。目前有争论认为，此结果虽与肝移植者多数为Ib型有关，也与Ia型有关。有学者研究了124例患者（其中Ib型和Ia型各占1/2），结果发现Ia型HC复发患者病情重，肝硬化发生率高。另有文献报道了同样结果，Ia型HC复发患者易发展成肝衰竭或肝移植失败，而且与纤维化淤胆型肝炎的发生相关[7，16]。