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【摘要】 目的 分析小儿造血干细胞移植（HSCT）并发出血性膀胱炎（HC）的危险因素。方法 回顾53例小儿HSCT临床资料，进行HC危险因素统计分析。结果 HC发生率20.8%（11/53）。受者年龄≥6岁移植组HC发生率（32.1%）高于<6岁组（8.0%，P<0.05）;急性移植物抗宿主病（aGVHD）阳性组HC的发生率（34.6%）高于GVHD阴性组（7.4%，P<0.05）;人巨细胞病毒（CMV）感染组HC发生率（62.5%）亦高于未感染组（13.3%，P<0.05）。HC发生与CTX剂量、移植类型、移植方式无相关。结论 受者移植年龄≥6岁、aGVHD阳性、CMV感染是小儿HSCT后HC发生的危险因素。
关键词 造血干细胞移植 出血性膀胱炎 危险因素 儿童
Study on risk factors of hemorrhagic cystitis in children post hematopoietic stem cell transplantation
Xu Honggui，Fang Jianpei，Zhou Dunhua，et al.
Department of Pediatrics，The Second Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Guangzhou510120
【Abstract】 Objective To explore the risk factors of hemorrhagic cystitis（HC）in children post hematopoietic stem cell transplantation（HSCT）.Methods The clinical datas of53pediatric patients undergoing HSCTwere analyzed retrospectively and the risk factors of HC were examined by univariate analysis.Results The incidence of HC in53paˉtients was20.8%，and that was much higher in the group of over6years old，positive group of acute graft-versus-host disease（aGVHD）and group of cytomegalovirus（CMV）infection than that in group of below6years old（32.1%vs8.0%，P<0.05），negative group of aGVHD（34.6%vs7.4%，P<0.05）and group of CMV no-infection（62.5%vs13.3%，P<0.05）respectively.While CTX dosage，stem cell source and type of transplant were not associated with the occurrence of HC.Conclusion The risk factors of HC in children post HSCT include older age（≥6years），aGVHD positive and CMV infection.Key words hematopoietic stem cell transplantation hemorrhagic cystitis risk factor children
随着小儿造血干细胞移植临床开展逐渐增多，移植相关并发症的防治日益受到重视。出血性膀胱炎（HC）作为造血干细胞移植（HSCT）中的重要并发症之一，常给患儿造成极度痛苦并延长住院时间，严重者可致肾功能衰竭甚至危及生命。现将患者移植中心自1998年10月～2004年10月完成53例小儿HSCT并发HC的危险因素进行分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 53例患儿中，男30例，女23例，年龄1.9～17.5岁，平均8.0岁。重型β地中海贫血（TM）30例，恶性血液病23例，其中高危型急性淋巴细胞白血病（ALL）8例，急性髓细胞性白血病（AML）12例，慢性粒细胞白血病（CML）2例，恶性淋巴瘤（NHL）1例。移植类型:脐血移植（UCBT）37例，外周血造血干细胞移植（PBSCT）16例。移植方式:自体移植4例，均为PBSCT，异基因移植49例。
1.2 预处理方案 50例以环磷酰胺（CTX）和马利兰（Bu）为基础方案，加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或用氟达拉宾（Flu）或加用噻替哌（TT）或加用马法兰;另3例采用CTX+全身照射（TBI）方案，TBI剂量2～8Gy（平均4.5Gy）。
1.3 移植物抗宿主病（GVHD）预防 主要采用环孢素A（CsA）为基础，联合甲基泼尼松龙（MP）或短程氨甲蝶啶（MTX）或霉酚酸酯（MMF），部分患儿采用CsA+短程MTX+MMF联合方案。
1.4 HC的诊断、分度与分型 按文献标准 ［1］ ，HC分为4度，按发生时间分为早发性（预处理结束后的3d内发生）和迟发性（预处理结束3d后发生）。
1.5HC的预防予充分水化［输液量3000～3500ml/（m2·d）］，碱化尿液（维持尿液pH7～8），强力利尿（保证移植前5d平均尿量>150ml/h），静滴美司钠（Mesna，先以CTX当日量的20%在CTX前30min静注，随后以CTX相等剂量静滴维持12～16h）等措施。
1.6 统计学方法 采用Fisher’s精确概率法检验。
2 结果
2.1HC的发生率本组53例移植患儿中11例发生HC，发生率为20.8%，其中I度2例（2/53，3.8%），Ⅱ度4例（4/53，7.5%），Ⅲ度5例（5/53，9.4%），无Ⅳ度，重度HC的发生率为9.4%（5/53）。早发性HC3例（3/11，27.3%），迟发性HC8例（8/11，72.7%），HC发病时间为移植后2～25d，中位时间移植后15d。
2.2 HC与年龄 53例患儿中移植年龄≥6岁28例，其中9例发生HC（32.1%），<6岁25例，其中2例发生HC（8.0%），≥6岁组HC发生率明显高于<6岁组（P<0.05）。
2.3 HC与GVHD 53例中发生急性GVHD（aGVHD）26例，其中9例发生HC（34.6%），无aGVHD的27例中2例发生HC（7.4%），两组比较差异有显著性（P<0.05）。
2.4 HC与CMV感染 53例患儿中CMV感染8例，其中5例发生HC（62.5%），均为迟发性。未感染的45例中6例发生HC（13.3%），感染组HC发生率高于未感染组（P<0.05）。
2.5 HC与CTX剂量、移植类型、移植方式CTX160～200mg/kg组HC发生率23.3%（7/30），<160mg/kg组发生率17.4%（4/23，P>0.05）;UCBT组HC发生率27.0%（10/37），PBSCT组发生率6.3%（1/16），两组比较P>0.05;异基因HSCT组HC发生率22.4%（11/49），4例自体HSCT组无HC发生，发生率低于异基因组，但经统计学处理两组差异无显著性（P>0.05）。
2.6 HC的疗效采用水化、碱化尿液，强力利尿、酌情追加Mesna和止血、对症、支持等综合性治疗，11例患儿均治愈，7例（7/11，63.6%）在用药10d内症状好转，症状持续的平均时间12.8d（2～53d）。
3 讨论
HC是HSCT中的常见并发症，但小儿尤其是国内有关HSCT后HC的报道不多。本组HC的发生率为20.8%，较国外文献报道的3.6%～11.0%［2，3］稍高，可能与本组患儿预处理方案多以CTX+Bu为主，且CTX剂量（120～200mg/kg，平均160mg/kg）偏大有关。虽然笔者对所有患儿均采取了积极的预防措施，包括水化、强力利尿、碱化尿液、Mesna应用等，但仍有较高HC发生率，因此对于此类患儿如何 加强预防仍是一个亟待解决的问题。HC的发生除预处理药物（如Bu、CTX等）所致外，还有其它许多重要危险因素。本文结果显示，与HC发病相关的危险因素包括:（1）年龄:Cesaro等 ［2］ 报道，≥8岁儿童组HSCT后HC发病率明显高于8岁以下组。Kondo等 ［4］ 研究表明7岁以下儿童BMT后HC的发病率明显降低;他们认为由于年幼尚未养成排尿习惯，因此排尿频繁，使CTX代谢产物丙烯醛及时排出，减少了其与膀胱粘膜的接触，从而降低了早发性HC的发生，此外更重要的是由于年幼儿病毒感染率相对低，从而降低了迟发性HC发生。本组≥6岁组HC发生率明显高于6岁以下组，与文献报道相符。（2）aGVHD:Seber等 ［5］ 在骨髓移植中对HC发生的回归分析表明，GVHD是独立危险因素。GVHD可引起多器官损伤，而膀胱可以成为GVHD的一个靶器官，加上治疗GVHD时应用强烈的免疫抑制剂，易继发病毒感染而共同参与HC的发病。本组GVHD阳性组HC发病率明显高于GVHD阴性组，支持这一观点。（3）CMV感染:移植时患者由于大剂量的放/化疗预处理，免疫机能明显低下，易致病毒入侵或体内潜伏的病毒激活，通过病毒血症或尿道逆行感染等途径损伤膀胱粘膜，导致HC ［6］ 。本文53例患儿中确定有CMV感染8例，其中5例发生了HC，明显高于CMV未感染组，表明CMV感染在HC发生中的重要作用。文献报道异基因HSCT亦为HC发生的高危因素 ［3～6］ 。本组异基因移植组HC发生率也高于自体移植组，但经统计学比较差异无显著性，与样本量不足有关。
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作者单位:510120广东广州中山大学附属第二医院儿科
（收稿日期:2004-12-07）
（编辑晓 华）