药物洗脱支架应用的技术因素

21世纪初期欧洲完成的多中心RAVEI试验和其后美国完成的SIRIUS试验确认了雷帕霉素洗脱支架（商品名Cypher , Cordis）在减少冠心病介入治疗（PCI）术后再狭窄中的价值，使其于2003年4月得到美国FDA批准用于临床使用。紫彬醇洗脱支架（商品名TAXUS, Boston  Scientific）经过了I-IV序列临床试验，其抗再狭窄的效果也得到了国际公认，成为得到FDA批准的另一种药物洗脱支架。但是，即便是在当前药物洗脱支架普遍应用的情况下，药物洗脱支架植入技术的不断优化和规范化也是影响其术后临床效果的重要因素，本文将目前有限的相关资料简述如下。

一、 与药物洗脱支架植入技术有关的循证医学证据
美国多中心、大规模、以普通金属支架作为对照的SIRIUS试验开始后不久，欧洲35个心脏中心完成了一项入选353例病人的E-SIRIUS试验，试验时间从2001年8月－2002年2月。加拿大8个心脏中心也完成了1项有102例病人入选的C-SIRIUS试验，试验时间从2001年11月－2002年4月。这两项试验的目的都是试图探讨药物洗脱支架植入技术的改进能否转化为临床效果的改善，将其统称为“New-SIRIUS”，其共同的操作要点为：（1）用更长的支架覆盖整个病变。（2）支架直径尽量接近参考血管直径以便优化支架的扩张。（3）使用更短的球囊进行预扩张和后扩张。（4）在E-SIRIUS中，支架放置过程中无回撤现象。（5）保证两枚支架间完全重叠，不留间隙。两项试验具有共同的纳入标准，在同一核心试验室核资料中心进行数据处理，详细结果列于下表。术后8个月的冠脉造影随访结果和9个月的临床随访结果发现，尽管New-SIRIUS比SIRIUS入选的病人更加高危、病变更为复杂，但其临床效果不劣于、在再狭窄率降低方面更加优于SIRIUS试验的结果，取得了靶病变重建率仅有4％，晚期管腔丢失仅0.18mm，以及再狭窄率仅为5.1%的理想结果。

表6  SIRIUS与 New-SIRIUS试验的比较
 指标   SIRIUS   New-SIRIUS  入选指标       病变长度（mm）  ≥15－≤30  ≥15－≤32  血管直径（mm）  2.5-3.5  2.5-3.0  支架数量/每病变（枚）  2  2  糖尿病（％）  24.6   20.0  手术过程指标       平均参考血管直径（mm）  2.78  2.61  平均病变长度（mm）  14.4  14.8  支架长度/病变长度  1.6  1.7  GP II b/ III a钙拮抗剂使用率（％）  60  24  重叠支架使用率（％）  28.5  34.7  术后抗血小板治疗时间（月）  3  2  术后8个月造影        支架内晚期丢失  0.17(↓83%)  0.18(↓83%)  支架段内晚期丢失  0.24(↓70%) 0.17(↓79)  支架近端再狭窄率（％）  5.8(↓28) 2.1(↓72)   支架内再狭窄率（％）  3.1 3.0  支架段内再狭窄率（％）  8.9(↓75) 5.1(↓88)  9个月临床随访      靶病变重建率（％）  4.1(↓94%)  4.0(↓80%)   无靶病变重建存活率（％）  95.7(↑15.4%)  96(↑21.5%)  无靶病变重建存活率  93.6(↑15.8%)  95.1(↑22.9%)注：括号内代表比较对照组降低（用↓表示）或增加（用↑表示）的幅度。

二、 在药物洗脱支架植入技术方面目前专家的公识
世界著名介入性心脏病专家Leon MB以及Co-lumbus A等在2003年美国召开的一些重要学术会议上曾就药物洗脱之间植入技巧的问题作了较为深入详细的探讨。由于药物洗脱支架面市仅仅数年，尚缺乏术后长期大量临床应用资料，在植入技术方面尚未形成统一的指南，这些世界顶级权威专家在植入方面的观点对当前临床实践具有一定指导性意义 ，结合笔者本人的实践体会介绍如下：
1． 预扩张 其原则为尽量减少病变处血管壁结构的损伤。具体方法：预扩张球囊直径要比参考血管直径减少0.5~1.0mm; 球囊长度要尽量局限于病变处并且务必短于支架长度； 预扩张时采用<8atm 低压力； 可选用切割球囊或双导丝球囊等扩张时不易移动的球囊，以避免球囊滑动造成的边缘部位损伤；对部分病变不预扩张实施直接支架植入术在技术上是可行的，尤其是在直接支架术应用较有经验的中心可被采纳，目前在欧美大的心脏中心直接支架植入术应用的比例约占全部药物洗脱支架植入术的1/4 。 但应注意 ， 在目前所应用的Cypher和Taxus 洗脱支架的工艺水平下， 为了不损伤药物涂层结构， 保证其药物释放的局部浓度和持续时间，直接支架技术使用的前提应当是支架能较为顺利的到达病变局部，避免因支架推送困难而过度使用操作手法造成涂层结构的损害。应当指出，目前尚缺乏随机对照临床试验的资料来评价直接支架植入技术在药物洗脱支架应用中的价值。 E-SIRIUS回顾性总结了8个月造影随访QCA的资料发现， 普通金属支架对照组中使用直接支架植入术（40例）或预扩张支架植入术（116例）两种方法的病人，其支架内晚期管腔丢失相似（1.04mm 比 1.05mm） 而Cypher支架组中使用直接支架术 （40例） 及预扩张支架术（110例）两种方法的病人，其晚期管腔丢失的程度尽管无统计学差异，但与普通支架组相比，接受直接支架术病人的晚期管腔丢失程度有减少的趋势（0.13mm 比 0.23mm）。

2． 药物洗脱支架型号的选择  在使用前应了解各种药物洗脱支架的型号和规格。支架型号选择的要点：支架直径应根据冠脉造影裸眼观察的参考血管直径或IVUS定量测量结果来选择，原则为尽量与血管直径接近，如根据造影结果则支架球囊与血管直径比率应为1.12: 1（而普通涂层支架为1.18: 1）; 如根据IVUS结果，则可选择病变近端血管中膜间直径作为支架直径选择的依据（如病变血管直径为逐渐变细状，则取近端和远端中膜直径的平均值）。支架长度的选择是非常值得重视的问题，根据SIRIUS及New-SIRIUS提供的资料，药物洗脱支架术后发生再狭窄的病变多为支架的长度未能覆盖病变全长及球囊预扩张/后扩张处损伤的部位。因此，选择支架长度是应注意下述几点：从病变近端“正常段”放至远端“正常段”；选择病变“肩部”外侧3~5mm作为支架边缘，因此针对同一病变而言，药物洗脱支架总长度应比普通金属支架长5~10mm；如果手头药物洗脱支架型号不全或在两种长度型号难以做出决定时，应首选长度大的；操作中可利用IVUS或PCI至引导丝头端的不透光段作为测量病变长度的依据。在普通金属支架应用的年代，由于人们认识到支架再狭窄的发生率与支架长度成正比，与支架直径呈反比，因此倾向于选择直径比较大和长度比较短的支架。药物洗脱支架由于能够明显抑制内膜增生，晚期管腔丢失不再成为再狭窄发生的主要因素，因而不需要选择直径过大的药物洗脱支架；相反，雷帕霉素和紫杉醇都是脂溶性药物，在支架未覆盖的部位不能产生有效的药物治疗浓度，如支架长度不够，则易产生与放射治疗类似的“边缘效应”，即支架以外周边部位的狭窄率超过支架内再狭窄率。因此，目前已从过去强调支架内径转(Bigger was better)为强调支架长度(Longer is better )。Columbus等主张支架长度/病变长度应为1.8，而普通金属仅为1.64 ( P = 0.008 ) 。

3．  药物洗脱支架释放技术  为防止药物涂层结构损害，应注意下述操作细节以使释放过程更加理想化： 支架植入前尽量勿用手或其他硬物触碰支架，亦不能用液体浸泡支架；支架通过Y型连接器时阀门应尽量开大，以防止支架通过时受阻；如支架在通过病变时受到阻力，应重新预扩张后再次植入，避免过度使用手法推送，尽量减少或避免支架在病变处前后移动，力争一次准确到位；单枚支架的释放压力在12~16atm (在SIRIUS实验中的平均释放压力为14atm )。

4． 药物洗脱支架释放后的后扩张     如支架能被一次释放达到理想的贴壁效果，则不需要后扩张，Columbus等主张不要过度后扩张，他观察到尽管Cypher支架内平均残余狭窄（11.4%）略大于普通金属支架（8.9%）,但其对抗再狭窄的疗效仍明显优于普通金属支架。后扩张仅用于单次释放后支架内仍存在明显残余狭窄或其他支架释放不理想的情况。后扩张的方法为：务必应用短于支架长度的耐高压球囊，在支架内（不能超出支架）行高压后扩张，力争达到即刻支架内直径的造影结果与参考血管直径尽量接近的理想结果。关于后扩张时采用的压力，应注意各种球囊的命名压是在体外测量得出的参考数值，而体内由于病变组织和血管壁对球囊膨胀均存在抵抗力，故术中施予的压力可能达不到预定对应的球囊直径，需要在术中仔细观察测量，已决定后扩张需要采用的压力。另外，Cordis 公司在Cypher支架试用的较早时期曾推荐，Cypher支架可被应用到比其直径大1.0mm直径的血管（即2.5mm直径的支架可用于3.5mm直径的血管，3.5mm直径的支架可用于4.5mm直径的血管，以此类推 ）。但发现Cypher支架被FDA批准后大量投放临床使用的过程中，发生支架内亚急性血栓（SAT）的病例可能部分与支架过度扩张有一定的关系。在目前尚缺乏严格对照试验确立药物洗脱支架过度后扩张与SAT的关系之前，建议最好不要行过度后扩张，导致支架过度膨胀，已策安全。

5． IVUS的应用价值 在支架植入前，IVUS检测有助于评价病变长度和血管直径（包括了解病变是否有逐渐变细的情况以及病变与口部和分叉的关系、评价病变的形态和性质、以便帮助选择预扩张器械）。支架植入后IVUS检测的价值在于确切的了解支架是否完全贴壁、支架的横截面积、以及病变被支架覆盖的完全程度；在多支架植入时还有助于了解支架之间重叠的情况、避免两支架间裸露病变。由此看出，IVUS在指导药物洗脱支架植入释放方面的价值要高于普通金属支架。尽管美国某些大的心脏中心几乎将IVUS作为药物洗脱支架的常规围术期指导手段，但鉴于其价值昂贵及术中风险，目前临床实践中建议最好将IVUS用于复杂病变或造成造影结果不理想的有条件的病例。

6． 围术期抗凝抗血小板治疗    术前及术中抗凝抗血小板治疗方案与普通金属支架相同，即术前至少2天起口服阿斯匹林300~325mg每日1次，同时术前至少6h起顿服氯吡格雷300~600mg或于术前至少5~7天开始 ，75mg ,每日1次；术中静脉给予肝素，使ACT时间〉250s；术后持续口服阿司匹林300~325mg，同时口服氯吡格雷75mg，每日1次，目前均推荐Cypher和TAXUS支架术后最好持续应用氯吡格雷9~12个月。延长抗血小板药物使用疗程的原因是，雷帕霉素和紫杉醇均可能延迟内皮化过程而产生SAT的潜在风险。对血栓形成高危的病变和病人（如多支复杂病变、糖尿病、高龄等），主张更加积极，长期的围术期抗凝，抗血小板治疗。当前主张将术前氯吡格雷负荷剂量增至600mg以便快速起效，部分学者主张术中用直接凝血酶抑制剂（如水蛭素衍生物bivalirudin）取代普通肝素。关于血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂应用的比例，SIRIUS、TAXUS Ⅳ 及NEW-SIRIUS分别为60%、58%和24%，New-SIRIUS试验大大减少了Ⅱb/Ⅲa拮抗剂应用，而术后SAT发生率并无明显差别，说明改进药物洗脱支架植入技术比应用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂能更加有效地预防SAT发生。我国目前尚无Ⅱb/Ⅲa拮抗剂市售，但Cypher及洗脱支架应用后SAT报告发生率并不高与欧美报道。

三. 针对特殊病例、病变的植入技术
   1  重叠植入支架   尽量采用单支架。若单枚支架长度不够或远端撕裂而必须重叠植入第二枚支架时，应注意两支架间重叠3~4 mm，以避免因支架之间出现无药物覆盖的间隙（gaps）而导致再狭窄率增高；第二枚支架定位时要熟知不同种类和不同型号的支架存在的短缩率（0.3~1mm）,且一定将第二枚支架标记（Marker  band ）的内缘置于第一枚已释放支架的边缘之内，以保证重叠段足够长；且两枚支架重叠释放后务必在重叠出处行高压后扩张。

2 分叉病变  对SIRIUS 分叉病变进行亚组分析，发现主支病变均植入Cypher 、分支植入Cypher与单用球囊扩张做比较，结果主支再狭窄率两种处理结果相似，且分支再狭窄长发生在口部。因此建议，对分叉病变的主支血管应植入药物洗脱支架，对分叉病变原则上仅需PTCA，除非分支出现撕裂明显残余狭窄而大伯PTCA不能很好处理时。

3 糖尿病  在糖尿病  在SIRIUS、TAXUS Ⅳ 及NEW-SIRIUS试验中都包括了20%~24.6%的糖尿病病人。3项试验结果均提示药物洗脱支架可明显降低糖尿病病人PCI术后再狭窄率，但接受胰岛素治疗的糖尿病病人应用药物洗脱支架术后的支架段内再狭窄率仍然较高。对糖尿病这一再狭窄高危人群应用药物洗脱支架时更应强调选择足够长度的支架（可用IVUS辅助），在支架覆盖范围内仔细实施预扩张和后扩张，且最好辅助应用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

4 用于复杂病变必须强调的技术和机械因素  由于复杂病变 （如慢性闭塞 、 分叉病变、口部病变、弥漫性病变 、钙化病变、多支病变、左主干病变等）行PTCA或普通金属支架后的再狭窄率均高于简单病变，故对复杂病变行药物洗脱支架术者更应强调具备娴熟的PCI基本技术，强调指引导管和导丝具有足够强的支撑力，必要时可应用双导丝以加强支撑力，对严重狭窄、具有高度抵抗性的钙化纤维化病变、弯曲处病变及远端病变，强调进行适度而充分的预扩张准备，可用IVUS帮助选择治疗策略；术者要熟知药物洗脱支架在复杂病变中型号的选择原则和植入、释放技巧。

 总之，药物洗脱支架植入、释放中的技术因素很可能是影响其临床效果的一个重要因素。今后随着有关临床试验的不断开展和临床实践经验的不断积累，药物洗脱支架的应用技术将会日臻完善，时期更好的发挥对抗PCI术后再狭窄、改善冠心病人长期预后的作用。