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一、概述
卵圆孔的形成 在胚胎发育至第6、7周时，心房间隔先后发出2个隔，先出现的隔为原发隔或称第一隔，后出现的隔为继发隔或称第二隔，原发隔自心房中线背侧壁呈半月形长出，向房室管生长与心内膜垫融合，与房室隔尾端部留一小孔，称为原发孔。在原发孔未闭合前，原发隔近头端部分形成一孔，称继发孔，是胎儿时期的血液的正常通道。同时在第一隔的右侧由心房壁上又长出一镰状形隔，称继发隔或称第二隔，此隔不继续生长分离心房中途停止，镰状形凹陷呈卵圆形称卵圆窝，卵圆窝处原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合留下一小裂隙称卵圆孔，在两者间残存宽约1~6mm，长约7mm的裂隙样未闭的异常通道称卵圆孔未闭。在心脏胎儿时期卵圆孔未关闭时，继发隔之自由边缘，成为卵圆孔的瓣膜，只允许血流从右房进入左房，起单向瓣膜的作用，胎儿出生后由于呼吸交换肺血流增加，左房压力增高，压迫卵圆孔瓣使之关闭，但在婴幼儿心导管检查时导管很容易经未闭的卵圆孔从右房进入左房，由此说明新生儿和小婴儿期卵圆孔瓣膜较薄，卵圆孔的闭合多数为功能性闭合，随年龄的增长，卵圆孔瓣膜粘连僵直，活动减弱，纤维组织增生使孔道闭塞形成不交通的卵圆孔，卵圆孔一般在生后第1年内闭合，若大于3岁的幼儿卵圆孔仍不闭合称卵圆孔未闭，成年人中约有20％~25％的卵圆孔不完全闭合，留下很小的裂隙，称卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale，PFO或探针可通过的卵圆孔）。PFO时出生后原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合，在两者间残存的裂隙样异常通道，类似一功能性瓣膜，当右房压高于左房压时左侧薄弱的原发隔被推开，即出现右向左分流。
二、 PFO未闭的诊断、鉴别诊断、分类及PFO未闭分流的方向
（一）、PFO未闭 在经胸超声(TTE) 或经食道超声(TEE)下显示房间隔未见连续中断，彩色多普勒成像卵圆窝部位存在左右心房间左向右的或右向左的细小分流。房间隔上的小房缺是在经胸超声或经食道超声下显示房间隔上有小的连续中断，房间隔上的连续中断多半大于4mm，彩色多普勒成像房间隔部位在左右心房间存在左向右的小分流。一般来说，发现PFO彩色多普勒成像多普勒高于二维超声，经食道超声又高于经胸超声，配合声学造影PFO发现率又明显增加。PFO与小房间隔缺损鉴别（见表1）
表1 PFO与小房间隔缺损鉴别
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PFO 小房间隔缺损
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心脏变化引起
的症状的体征 无 有
左向右分流
右心室负荷 无 常伴有
TEE PFO 缺损
超声造影（ Valsalva动作）
右向左分流 有 无
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超声心动图检查：TTE，TEE，可发现左向右分流的PFO或右向左分流的PFO，超声声学造影能发现潜在的PFO，Valsalva动作或咳嗽试验可使PFO的检测率高达60%～78%。对于原因不明的一过性脑供血不足（TIA）或原因不明的脑栓塞的患者尽可能用超声心动图检查去发现PFO。
（二）、 PFO未闭病理分类及超声声学造影的微泡分类
1、PFO未闭病理分类 一般将PFO分为3类 （1） 大PFO为≥4mm （2）中PFO为2～3.9mm（3）小PFO<2mm。
2、 超声声学造影微泡(bubbles)的分类 （1）小量（small)分流<10个 （2）大量（large)
分流>10 个（3）大量（large)分流进一步再分：微泡>25 个称淋浴(shower)型或雨帘型(curtain-uncountable signals) (J Interven Cardiol 2003;16:43-50)。
3、声学造影剂 目前最常见的是手振生理盐水造影。（1）碳酸氢钠液体造影 碳酸氢钠加维生素B6右心房造影，由于产生的微泡较少，效果不甚理想。（2）手振生理盐水造影 手振生理盐水8~10ml加1～2毫升气泡，通过一个三通开关将两个10毫升注射器相连，反复将生理盐水在两个注射器之间快速重复抽吸10次左右经上肢静脉快速推注，提高静脉推注速度能达到较好的效果。（3）造影剂右心房造影 注射一定浓度的造影剂右心房可完全充满能达到良好的造影结果。（4）手振少量血液微泡造影 如在术中，在充分抗凝的情况下可用注射器抽取一定量（8毫升）的不凝的血液，加少量(1～2ml)气泡混合，用手振法也可达到同样的效果，禁止注入凝血的液体。需要注意的是PFO较大时进入微泡过多患者会出现短暂性脑缺氧表现，需减少注射剂量。
（三）、PFO未闭分流的方向 对PFO分流方向的解释。1、左向右分流的机制 （1）、左房压力和溶积扩大导致PFO开放。多学者认为PFO罕有左向右分流，只有当左房压力明显增高、左房扩大房间隔受牵拉时，PFO绷开才会出现左向右分流。
我们的资料显示，由于现代高分辨率彩超的应用，在未来作经食管超声或右心声学造影检查的情况下，当不存在心脏结构和功能异常时，PFO左向右分流并不罕见。（2）、在左房容积不扩大的情况下，可能导致左向右分流的出现：①原发隔过度吸收，卵圆孔瓣重叠部分相对短小；②继发隔发育不全较短小致关闭卵圆孔欠佳；③继发隔菲薄冗长，形成房间隔瘤，或活动度大导致卵圆孔关闭欠佳。2、PFO伴右向左分流（含双向分流）者多存在导致右心压力容量增加的心脏结构功能改变，或者见于先心病晚期合并肺动脉高压PFO张开才会出现右向左分流。如果仅从PFO的“功能性瓣膜”结构和功能上进行理论推论，由于右房侧继发隔较左房侧原发隔厚，一般情况下，左房压力高于右房，PFO应处于关闭状态，只有当右房压高于左房压推开左房侧较薄的原发隔时，才发生右向左分流。在胎儿出生以后由于呼吸交换肺血流增加，左房压力增高，压迫卵圆孔瓣使之关闭。房间隔缺损和PFO未闭时心导管检查发现左房压力比右压力高2~3个毫米汞柱，因此既往多数学者认为PFO只存在右向左分流，不会发生左向右分流，而在右房压力增高的情况下才发生右向左分流。我们确诊157例PFO未闭，其中经胸超声PFO左向右分流者为81.5%(128/157例)，右向左分流者为7%（11/157例），双向分流者为11.5%（18/157例）。另外还发现经胸超声心动图检查诊断房间隔膨出瘤31例，其中PFO占51.6%（16/31）。从超声彩色多普勒观测，有报道在婴幼儿PFO多表现为左向右分流，与本组观察统计结果一致。理论上左、右心房差不大，心动周期过程中，右房压在某一时相可以短暂超过左房压，因此在能看到左向右分流的患者也有可能，但实际上经胸超声心动图显示，右向左分流明显少于左向右分流，推测可能与右向左分流相对于左向右分流出现时间短暂、流速低、分流量少有关，而经胸超声心动图的分辨率和敏感性都低于经食道超声和声学造影是其原因之一。本组一些患者经胸超声仅看到左向右分流，进一步采用经食道超声或声学造影能发现右向左分流，也支持这一观点。
三、PFO 与卒中发生率
PFO与不明原因的脑缺血时间关系密切，其病理机制为脑的矛盾栓塞，即静脉系统的栓子通过动静脉系统之间的异常通道进入动脉系统，造成动脉系统栓塞。众所周知，正常人在左右心房之间有压力差，左房压力略高于右房压，在有些（Valsalva动作、咳嗽等）情况下右房压有可能高于左房压而出现右向左分流，由此可见PFO是形成脑的矛盾栓塞的潜在条件。PFO是否与脑栓塞事件发生有关，早在1877年Cohnheim首次描述PFO患者存在矛盾血栓（脑栓塞），无左心系统栓子的来源，有潜在右向左分流的可能，静脉系统或右心房内检测到血栓时，PFO是脑栓塞事件发生的原因。大量研究表明，存在PFO者发生不明原因脑缺血事件的几率显著高于无PFO者。在先天性心脏病中PFO最常见的异常，占人口的1/4。1999年美国卒中统计每年缺血性卒中为70万人，病源不明的卒中占所有卒中的10%～40%，病源不明的卒中是PFO 引起，国外报道人群中PFO的发生率为22%～38%，Movsowitz等在美国人群调查，PFO发生率为3%，美国每年3万～10万卒中患者是PFO 引起，目前国内缺乏这方面的资料统计。大组PFO病例Reitzke等报道251例（TIA99例，卒中141例，偏头痛5例，其它6例）。Onorato 等报道256例（TIA 101例，卒中144例，其它11例），应用了5种封堵器[1、双面伞（Rashkind occluder） 2、Amplatzer 房缺封堵器（Amplatzer septal occluder） 3、PFO-occluder 4、改良的双面伞封堵器（Cardioseal，Star-Flex，）5、序惯折叠式封堵器（Helex-septal occluder）]，平均随访为19 月（ 1~33月)，总的封堵率98.1%，发生的并发症有冠状动脉栓塞占4% ，腹膜后血肿占5% ，左房穿孔占0.4% ，随访期癫痫占0.4% ，失语占0.4%等。Wilmshurst等人报道偏头痛的患者合并心脏右向左分流，封堵PFO介入治疗后偏头痛改善6.6%，偏头痛治愈4.8%。
PFO合并哪些情况易发生矛盾栓塞 ①慢性右心房压力升高的疾病 （1、 肺动脉高压 2、 慢性阻塞性肺病 3、 肺栓塞并存在持续右向左分流）②短暂右心房压力的突然升高 如Valsalva动作、咳嗽或潜水 ③心房间有压力阶差并短暂的右向左分流。PFO 合并脑梗塞还应做那些检查，做静脉系统超声检查，看是否静脉系统是否有血栓形成，下肢有无深静脉炎，大隐静脉瓣有无关闭不全，盆腔内有无血栓，有无上肢静脉炎，右房内有无血栓。目前认为对于具有不明原因脑缺血事件发生病史，同时又有PFO未闭，存在右向左分流的患者，应该采取介入封堵治疗。
四、介入治疗历史和PFO介入封堵器
（一）、自从1974年采用双盘装置封堵房间隔缺损以来，各种装置被借用到PFO的介入封堵中。由于PFO与房间隔缺损在解剖上有所不同，在封堵房间隔缺损的装置的基础上，对封堵PFO的各种装置进行了必要的改进。Bridges ND等报道了经导管封堵有卵圆孔未闭合并矛盾栓塞的患者。至今已使用了多种封堵器封堵了卵圆孔未闭，用于PFO未闭封堵的封堵器有以下几种 (1)、双面伞封堵器（Rashkind occluder） （2）、Sideris研制的钮扣式补片封堵伞(Sideris button device) （3）、ASDOS(Osypka) 双伞，需要建立静脉－动脉轨道 （4）、Angel Wings(Das)中心自膨性双伞（镍钛合金丝支撑） （5）、在双面伞基础上衍生而来的封堵器有Cardio-SEAL、 Star-Flex、（6）、PFO-STAR封堵器 （7）、序惯折叠封堵器(Helex occluder) （8）、Amplatzer间隔封堵器（Amplatzer septal occluder） （9）、Amplatzer PFO专用封堵器（PFO Occluder）。 Amplatzer 法PFO封堵器是目前常用的封堵器，现有18mm；25mm和35mm的三种型号（表2）。
表2
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型号 右房盘直径（mm） 左房盘直径（mm） 伞释放鞘（F）
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1、 18 18 8
2、 25 18 8-9
3、 35 25 8-9
右房盘直径与左房盘直径一样大的封堵器用于幼儿的PFO未闭的封堵，中号和大号的封堵器用于成人和大PFO未闭的封堵。中号以上的封堵器右房侧大便于阻隔栓子。
目前临床使用总例数在15000例左右，应用最多的是CardioSEAL封堵器和Amplatzer 封堵器。
（二）、Amplatzer封堵器介入治疗适应症
1、有下列适应症之一者 ① PFO伴或不伴房间隔瘤，或伴右向左分流时或静脉声学造影示造影剂Valsalva动作时TTE或TEE证实有右向左分流。② PFO合并不明原因的脑栓塞。③PFO合并不明原因TIA或颅内缺血性病变。④PFO合并不明原因的颅外血栓栓塞。⑤PFO合并静脉系统血栓引起脑梗塞者。⑥外科手术封堵PFO后仍然有残余PFO。⑦房间隔瘤合并多孔房缺引起脑梗塞者。
2、禁忌症 ① 任何可以找到原因的脑栓塞情况如心源性，周围血管系统，中枢神经系统，血管炎，高血凝状态。② 抗血小板或抗凝治疗禁忌如3月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有颅内出血病史，明显的颅内病。③下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成。④ 妊娠。
（三）、PFO封堵器型号的选择
怎样选择封堵器大小？那种方法最合适也是值得关注的问题，早期人们使用房缺封堵器进行PFO封堵时模仿房缺封堵的方法，即使用球囊测量PFO伸展径，并且根据伸展径选择封堵器型号，这既不符合PFO的病理解剖特点，并有可能扩大、撕裂PFO原始孔径，并且伸展径的测量增加了手术操作程序和时间，有可能增加与操作有关的并发症发生几率。Amplatzer PFO封堵器与Amplatzer房间隔缺损封堵器的区别在于前者腰部纤细，与型号大小无关。本组病例在选择封堵器型号时早期采用球囊测量卵圆孔伸展径法，2002年后根据卵圆孔的大小进行选择，两者术后封堵器位置形态正常无脱落和松动表现，亦说明封堵器腰部直径不是PFO封堵时需要考虑的问题。但封堵器伞盘大小与周边结构的关系应仍像房缺封堵一样予以注意，由于PFO专用封堵器无需考虑腰部直径与缺损大小的关系，其封堵器型号的选择测算方法与房间隔缺损封堵有所不同，Rogers等以右侧伞盘的半径不大于距上腔静脉口和主动脉后壁两个间距中最短的一方的测算。就PFO封堵器型号的选择，我们采用了下列几种方法（一）、球囊测量卵圆孔伸展径法 球囊测量卵圆孔伸展径法同房缺测量伸展径法，X线下球囊出现切迹，超声下监测无血流通过即为PFO伸展径。（二）、根据卵圆孔的大小进行选择 在超声下选择好PFO最大开放点，在原发隔上作一水平线以继发隔的远端点向原发隔作一垂线，此线为卵圆孔的开放点即为PFO的宽度，从原发隔的垂线测量至原发隔的远端点即为PFO的长，长度乘以宽度即为PFO封堵伞的直径。（三）、为了避免植入伞后房间隔的扭曲可用穿刺房间隔法，植入伞后左房伞和右房伞能与房间隔平行，房间隔不会发生扭曲，间隔与伞间不易形成血栓，便于内皮细胞生长，但是用穿刺房间隔法也增加了手术操作程序和时间，有可能增加与操作有关的并发症发生率。
五、Amplatzer 法PFO专用封堵器介入治疗技术
介入治疗方法 Amplatzer PFO专用封堵器为美国AGA公司制造，由具有自膨特性双盘（右房侧盘大，左房侧盘小）与连接双盘"3mm细腰部"，三部分组成，系镍钛记忆合金编织成密集网状结构，双盘内充高分子聚酯膜，封堵器分18mm对称性双盘；左房盘18mm，右房盘25mm及左房盘25mm，右房盘35mm三种类型，儿童用对称性双盘封堵器，成人PFO＜4mm用25mm双盘封堵器，PFO＞4mm用35mm双盘封堵器。输送器由内芯和长鞘组成，分别用9～12F 的导管鞘管释放Amplatzer伞。
介入治疗过程，在局麻下，穿刺右股静脉行常规右心导管检查，插入6F猪尾导管行右房造影，确认右向左分流后，将端孔导管经卵圆孔置于左房或左上肺静脉，经6F 端孔导管送入0.035的260 cm交换导丝于左房或左上肺静脉，送相应直径输送鞘管入左房，装载封堵器，封堵器经鞘管送入左房，待封堵器的左房侧盘完全张开及细腰部出鞘后，回撤输送器内芯，在TTE或TEE监视下使左房盘与左房壁紧密相贴，细腰部完全卡于PFO内回撤鞘管使右房盘张开。
经TTE或TEE证实封堵器位置合适后，再次行右房造影无右向左分流，顺钟向旋转输送器旋钮将封堵器释放，撤出输送装置完成操作。术后24小时及1，3，6月及1年行TTE，ECG和胸片检查，评价封堵器及临床疗效。
封堵术后处理 １．术后卧床12小时，口服抗生素3日 ２．术后第2天复查胸片，心电图，彩色多普勒超声心动图，观察封堵器位置和有无分流 ３．术后口服阿斯匹林3mg/(kg.d)，共6个月或口服华法林 ４．术后24小时，1月，3月，6月，1年随访。
其它PFO封堵器的适应症，禁忌症和介入治疗的手术方法与Amplatzer 法相似。
六、技术成功率
我们早期用Amplatzer房缺伞和2002年后用PFO专用封堵器介入治疗封堵32例有PFO的矛盾栓塞患者技术成功率为100%。Onorato 等平均随访为19 月（ 1~33月)，总的封堵率98.1%，文献报道各种装置关闭PFO的技术成功率达到98%~100%。残余分流与再发脑栓塞已明显减少，证实封堵PFO未闭预防脑梗塞有效。但是早期封堵伞手术后残余分流发生率高达21%，第二年再发矛盾血栓率为3.4%，这些与封堵伞有关。Saver报道经导管关闭PFO后6月残余分流的发生率为5.5%，第二年再发矛盾血栓率为3.3%。再发矛盾血栓的患者并不均具有残余分流，是封堵伞的左心房面可以形成血栓，从而导致脑的栓塞。Sievert观察到矛盾血栓仅仅发生在老一代的堵闭装置应用后如Sideris纽扣补片，Angel-Wings装置等。新一代的封堵装置如Cardio-SEAL封堵器，Star-Flex封堵器和Amplatzer封堵器发生较少。
七、并发症（ Complications ）
（一）、封堵PFO术未发现严重的并发症
（二）、术中一过性偶发房性早搏，房性心动过速，心房颤动等 （三）、随访中发现无症状性封堵器表面的血栓（ Thrombus）形成 （四）、随访过程中发现金属骨架的断裂，在Sievert的288例临床研究中有2个Sideris封堵器，1个Angel Wing封堵器，4个ASDOS封堵器，1个CardioSEAL封堵器，17个PFO–Star封堵器。在最长17个月的随访中发现了金属骨架断裂（ Fractures ）。（五）、感染、出血、心房穿孔（Perforations图21）, 分流（Shunting），栓塞（Embolization）等。目前研究最多的报道Urike等人从1992年8月至2003年1月分别应用9种不同的封堵器封堵1000例PFO(593例)和房缺（407例），女579例，男 421例，年龄 13-90 岁 (48±15岁)，其中Amplatzer组418例，PFO-star组127例，Star-Flex组142例，Helex组161例，Cardio-SEAL组27例，ASDOS组42例，Angel Wings组30例，Sideris钮扣组52例，Rashkind组1例。共有20例患者术后用经食道超声心动图发现无症状性封堵器表面的血栓栓形成，所有患者增加抗凝药后封堵器表面血栓均在几周内消失，未引起临床血栓并发症。其中Cardio-SEAL组发生率7.1%，Star-Flex组5.7%，PFO-star组6.6%，ASDOS组3.6%，Helex组0.8%，Amplatzer组为0%，足以说明并发症发生率最低，可能与这两组封堵器结构和与人体有良好的生物相容性有关[JACC 2004,43(2):302-9]。我们用Amplatzer PFO专用封堵器封堵的患者，术后个别患者出现胸部不适，心慌，心电图窦性心率比正常增加20次，发现偶发房性早搏，多数在24小时内消失，这种原因有可能是伞与房间隔暂时不相匹配有关。
八、治疗原则
PFO合并不明原因的脑栓塞或TIA发作时，为防止再发脑栓塞才进行治疗，治疗方法用来预防PFO引起的矛盾血栓 （一）、药物治疗 1、抗血小板制剂 2、抗凝剂 (二)、经导管介入封堵PFO （三）、外科手术关闭PFO。我院经皮封堵32例PFO预防脑的茅盾栓塞随访（1月~4年）结果，所有患者用力后晕厥消失，偏头痛消失，短暂失语和脑梗塞未再发生。
九、临床评价
什么样病人行经皮封堵PFO ？（一）、低危 小的卵圆孔未闭，小分流在无服药禁忌症的情况下可采用抗血小板或抗凝治疗。（二）、高危病例 中等大小以上的PFO伴有下列适应症之一者的建议行经皮封堵PFO 1、 PFO伴或不伴房间隔瘤，或伴右向左分流时或静脉声学造影示造影剂在Valsalva动作时TTE或TEE证实有右向左分流。2、PFO合并不明原因的脑栓塞。3、PFO合并不明原因TIA或颅内缺血性病变。4、PFO合并不明原因的颅外血栓栓塞。5、PFO合并静脉系统血栓引起脑梗塞者。6、外科手术封堵PFO后仍然有残余PFO。7、房间隔瘤合并多孔房缺引起脑梗塞者。
目前已知PFO存在有潜在右向左分流的可能，静脉系统或右心房内检测到血栓时，无左心系统栓子的来源，PFO是脑的矛盾栓塞事件发生的原因。
大量研究表明，存在PFO者发生不明原因脑缺血事件的几率显著高于无PFO者。美国卒中统计每年缺血性卒中为70万人，病源不明的卒中占所有卒中的10%～40%，已证明病源不明的卒中是PFO引起，美国每年3万～10万卒中患者是PFO 引起，推算中国每年至少应有15万～50万卒中患者是PFO引起。为什么我国临床上脑的矛盾栓塞较少，主要原因是对疾病的认识不够。对患者有偏头痛，用力性晕厥，暂时性失语，睡眠性呼吸暂停，平卧性呼吸困难直立低氧综合征等低氧或脑栓塞的患者应作进一步超声检查，是否存在PFO未闭。对PFO合并易发生矛盾栓塞的情况如 ①慢性右心房压力升高的疾病 ②短暂右心房压力的突然升高 如Valsalva动作、咳嗽或潜水 ③心房间有压力阶差并短暂的右向左分流，出现上述症状应引起高度重视。已知经导管封堵卵圆孔未闭是预防脑的茅盾栓塞一种方法，到目前为止已有9种封堵器用于临床，目前最常用的封堵器有3~4种，操作较以前用的封堵器相对简便，成功率高，并发症低，但是经皮封堵PFO亦属有创性检查，在封堵过程中应操作轻柔，谨慎小心，尽可能的减少并发症的发生。介入方法用于卵圆孔未闭的封堵预防脑的矛盾栓塞有一定的价值。从大组文献报道和我们的资料显示经导管封堵卵圆孔未闭预防脑的茅盾栓塞有益，因此还需要进一步的大组临床试验证明封堵的有效性。目前认为对于具有不明原因脑缺血事件发生病史，同时又有PFO未闭，存在右向左分流的患者，应该采取介入封堵治疗。需要强调是心血管医师应与神经内科医师建立必要的协作，加强对脑的矛盾栓塞的发现，检查和研究，使患者得到最佳有效的治疗。