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中国医师协会循证医学专业委员会主任委员胡大一      ACC2005于3月7日-11日在美国佛罗里达州奥兰多市举行。世界各地30000多位代表参加了学术大会。
一、他汀强化降胆固醇的新证据和新目标
     治疗达新目标（Treating to New Target, TNT）试验将10001例开放接受8周
阿托伐他汀10mg/d后，LDL-C水平<3.4mmol/L（130mg/dl）的稳定冠心病患者随机分别接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治疗。随访中位数时间4.9年。试验的主要终点为距首次发生严重心血管事件（冠心病死亡、非致命非血管重建操作相关的心肌梗死、复苏的心跳骤停和致命或非致命性脑卒中）的时间。
     TNT的主要结果：
     在试验期间，LDL-C平均水平在阿托伐他汀80mg/d组降至77mg/d（2.0mmol/L），在阿托伐他汀10mg/d组降至101mg/d（2.6mmol/L）。
     阿托伐他汀80mg/d组于10mg/d组的严重心血管事件分别为434（8.7%）和548（10.9%），即80mg/d组的严重心血管事件相对危险减少22%（P<0.001）。80mg剂量组的次要预后终点（总心血管事件、总冠心病事件、严重冠心病事件、脑血管事件和因充血性心力衰竭住院）也显著少于10mg剂量组。两组间的周围血管疾病事件无显著差异。
     两组间的总死亡率、心血管或非心血管死亡率无显著差别。
     两组持续性肝酶增高的发生率低（10mg于80mg组分别为0.2%和1.2%）。治疗相关的肌病发生率在10mg组为4.7%，80mg组为4.8%。
     TNT的结果发表在New England Journal of Medicine。主要研究者LaRosa指出，TNT研究表明，在稳定的冠心病患者，与将LDL-C水平满意控制到指南要求的目标水平100mg/dl比较，使用阿托伐他汀80mg/d将LDL-C进一步下降至77mg/dl可使患者进一步获益，为强化降脂达到比ATPIII推荐的目标LDL-C水平以下积累了进一步的证据。
     TNT不同于MIRACL和PROVE-IT，后两个试验研究对象为急性冠状动脉综合征，而TNT入选的是稳定的冠心病患者。
     PROVE-IT对比两个不同他汀，阿托伐他汀80mg/d强化降脂与普伐他汀40mg/d常规降脂。TNT对比同一他汀——阿托伐他汀的大剂量与一般剂量降脂的效果与安全性。
二、降压治疗联合用药“新组合”胜出“传统组合”
     ASCOT（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial）的血压部分将19342例高危的高血压患者随机分别接受长效钙拮抗剂氨氯地平5-10mg/d，必要时联合ACE抑制剂培哚普利4-8mg/d或传统降压药β阻断剂阿替洛尔50-100mg/d，必要时联合噻嗪类利尿剂。为控制血压达标，两组均可联合使用控释多沙唑嗪，平均随访时间5.5年。主要终点为非致命性心肌梗死和冠心病死亡。
     与传统降压药物组合对比，氨氯地平与培哚普利新降压药组合治疗组总死亡率下降14%（P=0.005），心血管死亡率下降24%（P=0.0017），总冠心病终点事件（主要终点事件加上新发生的心绞痛、致命或非致命性心力衰竭）减少14%（P=0.0048），致命或非致命性脑卒中减少23%（P=0.0007），总心血管事件和血管重建操作减少16%（P<0.0001），新发生的糖尿病减少32%（P<0.0001）。基于上述包括总死亡率在内的预后终点出现有利于“新组合”的显著性差异，根据研究的安全监测机构的建议，提前终止研究。
     主要终点事件——非致命性心肌梗死和冠心病死亡的相对危险减少10%，未达到显著差异，P=0.12。研究者指出，原因可能为（1）研究提前结束和（2）广泛使用了他汀药物。
     如何解释ASCOT降压部分的结果？虽然两组最终血压下降幅度一致，但在整个研究过程中新组合降压略优于传统组合，差值为2.9/1.8mmHg，研究者提出其他的解释可能包括：新组合与他汀之间有有利的相互作用或传统组合与他汀之间有不利相互作用；新组合具有降血压以外的保护心血管作用，或传统组合有降血压以外的对心血管不利作用。
     2002年提前结束的ASCOT降脂部分显示在充分降血压基础上，在无明显基线胆固醇水平增高的高血压患者联合使用常规剂量的阿托伐他汀10mg/d，与安慰剂组比较，平均随访3.3年，非致命心肌梗死与冠心病死亡下降36%（P=0.005），脑卒中下降27%。
     与对照组对比，使用传统降血压药物，使收缩压下降10-12mmHg或舒张压下降5-6mmHg，脑卒中减少39%，达到预期的结果，心肌梗死减少16%，仅为预期结果的一半。ASCOT的结果表明，降血压联合他汀降胆固醇明显降低致命和非致命心肌梗死，并且进一步使脑卒中风险显著下降；新的降压组合——氨氯地平和培哚普利与传统组合比，能进一步降低脑卒中、冠心病事件和总死亡率。
     ASCOT为研发降血压药物氨氯地平与降胆固醇药物阿托伐他汀的固定剂量复方制剂提供了临床试验证据，也为进一步研究和使用氨氯地平与ACE抑制剂的复方制剂提供了基础。
三、氯吡格雷用于ST段抬高急性心肌梗死（STE-AMI）获全面试验证据
     氯吡格雷在无ST段抬高的急性冠状动脉综合征治疗和PCI中的地位已确定。CLARITY（Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion TherapY-Thrombolysis in Myocardial Infarction）——TIMI.28和COMMIT（Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction trial）/CCS-2（China Cardiac Study-2）评价了氯吡格雷在STEAMI治疗重的作用。
     CLARITY由美国哈佛大学设计，入选起病后12小时内接受溶栓、阿司匹林和肝素治疗的患者，随机分别接受氯吡格雷（300mg负荷，之后75mg/日）或安慰剂。2-8天内做冠状动脉造影。主要终点为闭塞的冠状动脉（TIMI血流0/1级）或造影之前死亡/再梗死。与安慰剂比较，氯吡格雷组主要终点事件减少36%（P=0.00000036），1个月的临床事件终点（心血管死亡、心肌梗死和需紧急血管重建的复发心肌缺血）减少20%（P=0.026），而无严重出血（包括需冠状动脉移植术的患者）或脑出血增多。
     COMMIT/CCS-2为牛津大学设计，在我国1250家医院进行。45852例起病24小时以内的STEAMI患者被随机分别接受氯吡格雷（75mg/d）或安慰剂，平均治疗16天。主要终点为4周的住院死亡、再梗死和脑卒中。与安慰剂组对比，氯吡格雷治疗组的主要终点事件减少9%（2P=0.002），住院死亡率减少7%（2P=0.03），未见严重出血、脑出血或需输血的大出血增加。患者中半数接受了溶栓治疗，68%的患者在起病后12小时内到达医院。
     意大利罗马完成的ARMYDA-2研究，与300mg剂量比，用600mg负荷剂量氯吡格雷，6小时前用于AMI或ACS的PCI患者对减少介入操作所致心肌损伤更为有利。
四、药物洗脱支架预防再狭窄的临床试验新证据
     此次大会公布的四项临床试验评价了药物洗脱支架用于糖尿病患者和复杂冠状动脉病变，预防再狭窄的价值。
     1． TAXUSV试验入选1156例患者。置入支架的病变长度10-46mm，参照血管直径2.25-4.0mm，包括需要2个支架重叠放置的长病变。研究对比紫杉醇涂层支架Taxus和金属裸支架。大约2/3的患者接受1个支架，而1/3患者接受≥2个支架。两组患者30天的严重不良事件（MACE）同样很低，无心脏死亡和其他死亡，心肌梗死发生率低，两组间无差别。主要终点为9个月的靶标病变的再次血管重建率，药物洗脱支架组为8.6%，显著低于金属裸支架组的15.7%。9个月时药物洗脱支架组的MACE少于金属裸支架组，两组各有4例支架内血栓形成。药物洗脱支架组的再狭窄率13.7%，低于金属裸支架组的32%。
     2．ISAR-DIABETES研究在250例糖尿病患者对比两种不同的药物洗脱支架——紫杉醇涂层支架与雷帕霉素支架。主要终点为血管腔丢失，紫杉醇支架组为0.67mm，雷帕霉素支架组为0.43mm。再狭窄率在雷帕霉素支架组为6.9%，低于紫杉醇支架组的16.5%。9个月的死亡率雷帕霉素组3.2%，紫杉醇支架组4.8%。
     3．REALITY研究入选了1386例冠心病患者，28%患有糖尿病，直接对比雷帕霉素支架与紫杉醇支架。8个月的结果表明，两种支架都安全有效，再狭窄率无显著差异。但所有其他冠状动脉造影指标均有利于雷帕霉素支架。
     该研究首次显示两种药物洗脱支架的安全性差别，紫杉醇支架的后期血栓形成明显多于雷帕霉素支架。该安全性问题需进一步研究。
     糖尿病亚组的病变血管直径2.25-3.0mm。
     4．ARTSⅡ对比使用雷帕霉素涂层支架与冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗多支血管病变的效果。
     1997和1998年进行的ARTSⅠ显示，在类似于ARTSⅡ的患者中，CABG优于金属裸支架。1年无严重不良心脑血管事件（MACCE）率在CABG组87.8%，优于支架组的73.8%。而ARTSⅡ的结果显示6个月的药物洗脱支架组无MACCE率93.6%，略优于ARTSⅠ中CABG组的91%，明显优于金属裸支架组的84.7%。三组的无血管重建存活率分别为97.3%、94.5%和84.7%。
五、妇女健康研究(Women’s Health Study, WHS)
     39876例健康妇女随机分别接受600IU维生素E或安慰剂，隔日一次。结果
表明，维生素E对于减少或预防心血管事件无效。研究者强调，健康妇女预防心血管疾病的最佳措施是健康的饮食和运动。
     而在同一研究中，与安慰剂对比，隔日服用阿司匹林100mg的健康妇女，尤其65岁以上的妇女，缺血性脑卒中明显减少，但对其他心血管事件，如心肌梗死或死亡无影响。
     主要研究者哈佛大学的Paul Ridker指出，复习阿司匹林的一级预防试验发现，小剂量阿司匹林的作用存在性别差异，在女性显示减少脑卒中，而在男性显示的是心肌梗死减少。
六、 OPTIC研究
该研究评价在已植入ICD的患者使用不同类型的抗心律失常药物对于自发
或诱发的室性心动过速或心室颤动的作用。联合使用胺碘酮和β阻断剂对于减少适当或不适当电击的作用优于单一使用索他洛尔或单一使用β阻断剂。与单一使用β阻断剂比，联合用药组的电击率减少74%，索他洛尔组减少41%。
七、 COX-2抑制剂增加CABG的心血管危险
     COX-2研究入选了1617例接受CABG的患者。随机分为3组，分别接受术后
经静脉使用parecoxib4天，之后改用其口服制剂valdecoxib7天；valdecoxib口服后使用安慰剂或全程安慰剂。另一研究入选1062例普外手术，除未设第二组（valdecoxib口服后用安慰剂）外，其余研究方案与CABG研究类似。
     接受parecoxib，随后口服valdecoxib组的心血管血栓栓塞事件，例如心肌梗死和脑血管意外多于安慰剂组。而在单一用valdecoxib口服，之后用安慰剂组的患者组未见上述心血管血栓栓塞事件增多。
     在普外手术患者，未见COX-2抑制剂增加心血管血栓栓塞事件。
八、心力衰竭
     1．CARE-HF
     813例NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，左室射血分数（LVEF）<35%，超声检查证
实有心室收缩不同步的重度心力衰竭患者被随机分别接受理想的药物治疗和理想药物治疗联合心室再同步化治疗（双室起搏）。较单一的药物治疗组比较，联合治疗组的死亡和因严重心血管事件住院减少37%。
     研究者指出，对于经充分药物治疗后仍有症状，并有心室收缩不同步的心力衰竭患者，应常规给予再同步化治疗。
     2． COMPASS-HF试验
     在重度心力衰竭的患者，使用植入式的血流动力学监测装置（Chronicle）监测肺动脉压力曲线，并计算心排血量，有益于改善病人的预后。与单一接受常规治疗的对照组比较，使用Chronicle装置监测组使心力衰竭相关的住院减少22%，心力衰竭症状恶化减少33%。
     3． VERITAS试验
     在1449例急性心力衰竭患者，与安慰剂相比，使用内皮素受体拮抗剂Tezosentan治疗未降低头7日的死亡率或心力衰竭恶化。
     4．心力衰竭的新疗法
     ①芝加哥西北大学的研究者介绍血管加压素在下丘脑的合成和经垂体后叶向循环系统释放，尔后作用于2个受体。虽然充血是心力衰竭治疗的主要目标，但我们的治疗措施限于利尿剂。众所周知利尿剂的急性期和长期使用可能是导致死亡率和因心力衰竭住院率增加的原因。心力衰竭患者的血管加压素水平升高，其升高程度与心力衰竭严重程度成正比。两个血管加压素拮抗剂tolvaptan和conivaptan可能为充血治疗提供新的思路。在一项研究中，在标准常规治疗的基础上加用tolvaptan，使门诊和住院心力衰竭患者的体重快速并持续下降，这种效果非剂量依赖性。
     ②休斯敦Baylor医学院的研究者指出，炎症可能在心力衰竭发生机制中具有重要作用。炎症受到炎症瀑布所有因素的的调控。非特异性治疗，例如血浆置换可能成为未来干预炎症的方法。这一非特异性免疫调节在一些非心脏疾病具有明确疗效。
     ③以色列特拉维夫医学中心的肾内科研究者指出红细胞生成素可用于治疗慢性心力衰竭患者的贫血。纠正心力衰竭患者存在的贫血对患者的心功能和肾功能改善，减少住院和所需利尿剂的剂量，改善生活质量有益。
     ④哈佛大学医学院的研究者认为某些免疫调节机制可能与心力衰竭有关，但需确定病人群，尚有大量未知问题有待研究。
九、 RIO-Europe的两年结果
     RIO-EUROPE评价CB1受体阻断剂rimonabant的代谢作用。先前已报告其一年结果，该药有效减体重和腰围，改善病人的代谢异常。
     第二年研究结束时，rimonabant治疗组的体重平均减少7.2公斤，而安慰剂组平均体重减少2.5公斤。考虑到这些患者在治疗1年后体重减少1.5公斤，总的平均体重减少8.7公斤。患者平均腰围减少7.5cm。甘油三酯下降，高密度脂蛋白胆固醇升高。符合代谢综合征诊断标准的相对危险减少50%。
十、 LIMB试验
     长期使用血管活性药物丁咯地尔（buflomidi）治疗外周动脉闭塞性疾病改善间歇跛行，使重要临床并发症减少26%。
十一、研究者揭示心肌梗死的易感性
     Eric Topol教授在Simon Dack纪念演讲中指出，现代遗传性疾病研究的早期重大进展之一是确定SNPS(Single nucleotide polymorphisms)，即基因组序列中的SN(Single nucleotide)改变时发生的DNA序列变异。在15000多例患者的强化研究中发现的经典SNPS之一为Apo-4(apolipoprotein-E4)，它伴有40%附加的心肌梗死危险。
     其他被确认的与冠心病相关的SNPS包括lymphotoxin. CX3CR1.ABCA1.Connexin-37.Stromelysin1.PAI-1和thrombospondin-4。
     Thrombospondin-4通过显著抑制内皮细胞增生影响动脉疾病和早发心肌梗死。
     诸如thrombospondin-4的基因丢失可通过内皮细胞的完整性丧失和细胞失去修复和增生能力导致对心肌梗死的易感性。
     另一基因Lymphotoxin-alpha由2个SNPS，通过炎症介导因子，例如血管细胞粘附细胞，使发生心肌梗死的易感性增加80%。
     Topol的研究组描述了爱荷华州Buffalo中心的Steffensen家庭，一个具有不幸的常染色体显性遗传的家族，在此家族发现了心肌细胞增强因子（MEF2A）缺失变异。Topol发现心肌梗死的所有患者中2%有MEF2A突变。
     Topol指出，我们现在能同时分析数百万个SNPS，不久的将来我们可能一次对基因组31亿DNA碱基对进行测序。哮喘、精神分裂症、老年性痴呆、脑卒中、过敏性肠炎和Cohn氏病、家族性混合型高脂血症、肥胖和I型糖尿病的遗传起源已明确。

作者： 2007-7-10