西洛他唑在冠心病介入治疗中的应用

        众所周知，氯吡格雷联用阿司匹林是当前PCI术后标准的抗血小板治疗方案。而西洛他唑，一种新型的抗血小板药物，是经美国FDA批准用于治疗间歇性跛行的一线药物，近年在众多心脏中心的冠心病PCI术后抗血小板治疗中得以应用。基础研究和临床研究结果均显示, 它可能具有降低PCI术后支架内血栓形成和再狭窄的作用，但是，西洛他唑在该领域的应用前景到底如何呢？ 

        在作用机制上，西洛他唑与其他抗血小板药物相比有其独特的优势。首先，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。而磷酸二酯酶Ⅲ广泛存在于血小板、心肌细胞和血管平滑肌细胞中。因此，西洛他唑通过升高cAMP浓度，抑制血小板聚集，产生血管扩张作用。第二，西洛他唑有抗平滑肌细胞（VSMC）增生的作用。其机制与抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、提高内皮生长因子活性、阻断细胞周期和激活P53诱发的细胞调亡有关。第三，西洛他唑可改善内皮功能，这一点尤为重要。内皮细胞的修复是治疗支架内再狭窄的关键，它通过分泌一氧化氮（NO）和前列环素抑制血管平滑肌细胞的生长。西洛他唑还能上调肝细胞生长因子（HGF）的表达，激活再内皮化进程，抑制球囊损伤后的内皮增生，有预防再狭窄的作用。第四，研究表明，西洛他唑抑制支架置入术后P-选择素的表达和释放，抑制白细胞Mac-1的上调，这两者和支架置入术后管腔的丢失密切相关。第五，西洛他唑对单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的抑制可预防动脉粥样硬化和血小板的激活。第六，西洛他唑还有轻度降低甘油三脂和升高高密度脂蛋白的作用。另外，抗血小板药物中阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷均延长出血时间，而西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高。因此，对不能耐受噻氯匹定和氯吡格雷的患者，西洛他唑是一个不错的选择。

        临床研究早已经证实，和阿司匹林相比，西洛他唑降低PTCA术后三个月的再狭窄和靶病变重建率的作用更显著。近期完成的西洛他唑抗再狭窄研究（CREST试验）是一个大规模的随机、对照、双盲的临床研究。该研究将705例植入金属裸支架的病人分成西洛他唑组（n=354，口服西洛他唑100mg，每日2次，共6个月）和安慰剂组（n=351,口服安慰剂6个月），两组均在PCI术后口服阿司匹林6个月和氯吡格雷1个月。结果显示，西洛他唑组6个月后再狭窄的发生率明显低于安慰剂组，更为重要的是，这种益处在糖尿病患者，及有再狭窄高风险的前降支病变、长病变和小血管病变的患者中尤为明显。两组的主要血管不良事件（MACE）如：心肌梗死、死亡、靶病变重建和出血的发生率无明显差别。

        那么，西洛他唑与传统的PCI后口服的抗血小板药物噻氯匹定和氯吡格雷相比，疗效如何呢？

        关于比较西洛他唑和噻氯匹定在支架置入术后抗血小板治疗的有效性和安全性的试验已超过10个，结果显示：PCI术后坚持服用阿司匹林的同时，口服西洛他唑（100mg, 每日2次）6个月和噻氯匹定（100或250mg, 每日2次）1个月均能有效地预防PCI后急性或亚急性血栓形成和再狭窄的发生率，二者疗效相似, 甚至部分试验显示西洛他唑优于噻氯匹定。但也有少数临床试验显示西洛他唑组亚急性血栓的发生率高于噻氯匹定组。其他的主要心脑血管事件和不良反应两组无显著差别，甚至西洛他唑倾向于更少见，更能提高生活质量。

        直接比较西洛他唑和氯吡格雷的临床试验很少，主要是2005年南韩的一个临床试验将689例冠状动脉支架置入术后的患者分成西洛他唑组（n=344，612个病变，口服西洛他唑100mg，每日2次）和氯吡格雷组（n=345，628个病变，口服氯吡格雷75mg/日），两组均常规服用阿司匹林。结果显示：30天时两组支架内亚急性血栓形成、主要心血管事件（心肌梗死、死亡和靶病变重建）、外周血管病发症和严重出血的发生率均无显著差异。结果提示，西洛他唑在预防支架内血栓方面和氯吡格雷一样安全有效。但两组的远期再狭窄发生率有无差异还不得而知。

        CREST试验的结果提示大家，PCI术后西洛他唑联合氯吡格雷和阿司匹林三联抗血小板治疗与目前标准的氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗相比可显著降低支架内再狭窄率。此后，国内外对这种三联抗血小板治疗的疗效和安全性进行了观察。研究证实，PCI术后上述三联抗血小板治疗和目前标准双联治疗方案相比，明显降低术后30天支架内血栓和MACE的发生率，并没有增加出血的发生率。国内一个小型研究显示，PCI术后三联抗血小板治疗组术后6~9个月时，无论是晚期管腔的丢失、再狭窄和靶病变重建率均低于双联抗血小板组，出血的风险也没有增加。这提示临床医生，对高血栓风险的病变可采用三联抗血小板治疗。但其疗效和安全性尚需要大规模临床试验进一步证实。

        目前认为，西洛他唑基本上可作为噻氯匹定的替代药物用于PCI围手术期或术后的长期抗血小板药物治疗，但值得注意的是，西洛他唑的研究中多只入选了植入金属裸支架的中低危患者，且少数临床试验显示西洛他唑对亚急性血栓的预防弱于噻氯匹定，故对于高危人群或需要强化抗血小板治疗的情况下（如多支病变、左主干病变、药物洗脱支架），单用西洛他唑可能出现较高的亚急性血栓的发生率。西洛他唑适用于中低危且置入金属裸支架、对噻氯匹定或氯吡格雷不能耐受的患者。目前来看，还没有证据表明西洛他唑能替代氯吡格雷，尤其对PCI术后高血栓风险的人群，但可用于三联抗血小板治疗。但有的专家认为西洛他唑和氯吡格雷之间并不存在竞争关系，因为它们的作用机制是不同的。西洛他唑在冠心病介入治疗中的应用空间到底有多大？这个问题还需要各国专家学者进一步的探索和研究。