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自1994年4S研究第一次证实“降脂治疗”能降低冠心病总死亡率和预防缺血性脑卒中的益处之后，大量的研究均证实并进一步积累了他汀类药物的循证医学证据，临床应用此类药物明显增加。在日常的工作中，笔者遇到几个临床问题在指南中没有找到依据，于是检索了Pubmed数据库，对这几个问题予以总结，希望对同行们的临床工作有所帮助。
1.停用他汀类药物后心血管事件是否会增加?
(1)高危人群
有研究表明，在近期发生心血管事件的患者中，停用他汀类药物后心血管事件复发的风险增加。一项回顾性病例对照研究分析了4，870例停用他汀类药物的非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者的资料，发现停用药物的患者发生心律失常、心力衰竭、休克和死亡的风险增加（HR=2.32，95% CI=2.02-2.67）(Spencer FA et al. Arch Intern Med 2004;164:2162-2168) 。
PRISM研究发现，86例停用他汀类药物的患者与379例未停用药物的患者相比，死亡和非致命性心肌梗死的发生率增加，心血管事件的发生多在第一周，与血脂水平和疾病的严重程度无关（HR=2.93，95% CI 1.64-6.27）(Heeschen C, et al. Circulation 2002;105:1446-1452) 。
（2）低危人群
分析9473例无症状的低危门诊患者发现，患者停用他汀类药物后和再次启用阿托伐他汀后，心血管事件的风险没有增加（事件的发生率为0.20%/月比0.26%/月，P=NS） (McGowan MP,et al. Circulation 2004;110:2333-2335) 。
（3）结论
无症状的患者停用他汀类药物后，短期心血管事件的风险不增加。而近期发生心血管事件的患者停药后，包括死亡在内的心血管事件风险增加。
2. 肾功能不全患者应用他汀类药物的安全性如何？
（1）肾功能不全患者应用他汀类药物的不良反应
英国心脏和肾脏保护研究（HARP）分析了辛伐他汀在448例慢性肾功能不全患者（透析患者73例）中的安全性和有效性，包括透析前期、肾脏移植和接受透析的患者（Baigent C, et al. Am J Kidney Dis 2005；45: 473–484.）。结论是应用他汀类药物降低胆固醇水平，肝功能受损和横纹肌溶解症的发生率没有增加。
由于与无肾功能不全的患者相比，有肾功能不全的患者发生心血管事件的风险增加，目前的指南均建议肾功能不全患者应用他汀类药物。目前认为慢性肾脏疾病患者不管是否进行血液透析，均可安全地应用他汀。美国肾脏基金会的改善肾脏疾病患者预后指南建议3期以上的慢性肾功能不全患者若LDL>130mg/dL需要应用他汀类药物（3期：GFR 30-59 ml/min；4期：GFR：15-29 ml/dL；5期：GFR<15ml/min）。不过对有潜在发生横纹肌溶解可能性的患者，应根据肾小球滤过率调整剂量，常规测定肌酐或肾小球滤过率。慢性肾脏疾病不是他汀的禁忌症，如果无横纹肌溶解的证据，不必终止他汀治疗。他汀治疗期间肾功能变化时，不必更换他汀种类。
慢性肾功能不全是他汀类药物肌损害的易感因素。根据辛伐他汀的处方资料，轻中度肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者，建议起始剂量为5mg，并应密切观察。当肌酐清除率低于30ml/min时应减量，每日剂量超过10mg时谨慎给药。而且他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。
（2）他汀类药物对肾功能的影响
严重肾功能不全是他汀类药物肌损害的易感因素，反过来，他汀是否能引起肾损害？根据FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3～0.9例。大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近。目前没有发现美国FDA批准使用的剂量内他汀可引起肾损害，包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全及慢性肾功能不全疾病。一些研究还发现他汀具有肾脏保护效果。
（3）结论
肾功能不全的患者可安全的应用他汀类药物，但应注意剂量问题。
3. 横纹肌溶解症的高危因素和药物联合应用的风险
增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有：70岁以上的老年人、肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl）、肝功能损害、与CYP3A4抑制剂或底物、贝特类（吉非罗齐，非诺贝特）、烟酸合用。
他汀类药物单用的横纹肌溶解发病率为0.1%~0.5%，联合用药发生率上升至0.5~2.5%。联合用药的患者横纹肌溶解的发生率明显升高（见表1）。他汀类药物与影响细胞色素P450 酶系的药物合用时可使他汀的血药浓度升高，而增加横纹肌溶解的发生。这些药物主要包括贝特类、烟酸、维拉帕米、胺碘酮、地高辛、华法林、环孢素A、咪唑类抗真菌药及大环内酯类抗生素等。流行病学研究显示他汀与贝特类合用肌溶解的发生率是单用他汀的12倍。其中有些药物并非由CYPP450 3A4代谢（如通过CYPP450 2C9代谢的华法林），与由CYPP450 3A4代谢的辛伐他汀合用时，也有可能发生横纹肌溶解症。FDA曾报告的501例确诊的他汀类药物引起的横纹肌溶解症患者中，可能与华法林合用有关的病例为26例（5%）。
结论：肝肾功能差的老年人应用他汀类药物时若合并用药较多，发生横纹肌溶解的风险增加。
4. 不同他汀类药物对心血管事件的预防作用有无差别？
不同的他汀类药物药理作用有一定差别。2001年的西立伐他汀由于肌损害的原因撤市，表明不同他汀类药物 的安全性和有效性有差别。大量的临床研究是以替代终点作为研究的内容，如血脂下降幅度、炎症指标的变化、或斑块消退。还有很多研究应用不同他汀类药物，但比较的是不同降脂幅度对于临床预后的差别，如PROVE-IT、TNT和IDEAL研究等。
Zhou Z等荟萃分析了入选1000例以上患者、随访时间≥1年的有关他汀类药物（普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀）的临床试验，包括5项普伐他汀的研究（试验名称：WOSCOPS、CARE、LIPID、PROSPER和ALLHAT-LLT，药物剂量40mg，n=25,572）、2项辛伐他汀研究（试验名称：4S和HPS，药物剂量20～40mg，n=24,980）和3项阿托伐他汀的研究（试验名称：ASCOT-LLA和CARDS，药物剂量10mg，n=13,143）。分析发现，在标准的剂量范围内，三种他汀类药物的降脂幅度相似。在致命性冠心病和非致命性心肌梗死、致命性和非致命性卒中、所有心血管死亡和全因死亡方面，三种他汀类药物没有区别 (Zhou Z, et al. Am Heart J 2006;151:273-81.)。