柴胡及其活性成分药理研究进展

    柴胡来源于伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC．和狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifoJium Willd．的干燥根，味辛、苦，性微寒，归肝、胆、肺经，具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气的功效  。作为一味常用的传统中药，常作为君药参与多种中药组方。迄今已从柴胡中分离鉴定出约60种皂苷类化合物、上百种挥发油类化合物及多糖类成分。现代药理研究表明，柴胡具有解热、抗炎、保肝、抗菌、抗病毒、促酶分泌、抗肿瘤、抗氧化、调节免疫、抗惊厥、抗血小板凝集、促进细胞生长和抑制Na+-K+-ATP酶等诸多作用。笔者现就近5年来柴胡及其活性成分的药理作一综述。
1柴胡提取物
1．1抗茵与抗病毒
    柴胡临床常用于急性上呼吸道感染、肝炎、口腔溃疡等多种细菌或病毒性疾病的治疗，表明柴胡可能具有较好的抗菌和抗病毒作用。杨氏等  对柴胡提取物的抑菌效果进行了研究，结果发现，柴胡水提物对金黄色葡萄球菌和伤寒杆菌有显著的抑制作用；对伤寒杆菌引起的急性腹腔感染死亡率有明显的降低效果，且此效果随着药物剂量的加大有一定程度的提高。Su等研究发现，低剂量的柴胡丙酮提取物对甲型H1N1病毒感染狗肾传代细胞系(MDCK)引起的病理性改变具有显著的抑制作用，同时还发现其对甲型HINI病毒感染的人肺癌A549细胞分泌趋化因子RANTES也具有较强的抑制作用。
1．2抗癌
    癌症化学治疗的耐药性促使人们不断寻找新的和更有效的药物，而从天然产物中筛选药物是一条重要的途径。su等  研究了柴胡水提物对5一氟尿嘧啶引起细胞毒性的保护及增效作用，结果发现，柴胡水提物能够提高5一氟尿嘧啶对人肝癌HepG2细胞的微核率和DNA损伤，细胞被诱导凋亡，但对正常的人淋巴细胞没有损伤作用。采用5一氟尿嘧啶和柴胡水提物联合处理细胞24 h后，人肝癌HepG2细胞中Bax蛋白增加，并有部分细胞发生线粒体膜电位衰竭；而正常的人淋巴细胞中p21和p53蛋白水平上调，其线粒体膜电位没有变化。提示柴胡可能是一种治疗肝癌的有效药物。
1．3保肝
    柴胡水提取部位和乙醇提取部位均具有一定的保肝作用。王氏等 研究发现，柴胡提取物能不同程度地降低急性肝损伤模型动物血清中的天冬氨酸氨基转移酶(AsT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和肿瘤坏死因子一a(TNF-a)的含量，从而对肝脏起到一定的保护作用。
1．4其他
    研究还发现，柴胡提取物具有一定的抗炎  、利胆  、抗抑郁等作用。
2柴胡三萜皂苷类化合物
    三萜皂苷是柴胡的特异性标志成分，作为柴胡的主要生物活性部位，很早就被人们认识和开发。至今，从柴胡中分离出的皂苷成分均为五环三萜齐墩果烷型衍生物，一般只含葡萄糖、呋喃糖、鼠李糖和木糖等。根据其化学结构不同，可以分为柴胡皂苷a、b、c、d等。其中，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d含量较高，是柴胡重要的质量评价指标，具有广泛的生物学活性，尤其以柴胡皂苷d的药理活性最强。
2．1保肝
    保肝作用主要体现在抗肝损伤和抗肝纤维化两方面。戈氏等  研究发现，柴胡皂苷能抑制酒精诱导的脂质过氧化反应对肝组织的损伤，对酒精性肝损伤有明显的保护作用；还发现能显著降低肝细胞中丙二醛(MDA)含量，并可以提高超氧化物歧化酶(sOD)活性，抑制自由基的生成，从而提高抗氧化能力。郑氏等发现，柴胡皂苷能在一定程度上降低肝纤维化模型动物的死亡率，改善肝功能指标，抑制肝纤维化血清中AST、ALT、ALP的升高和血清总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)的降低。李氏等  发现，柴胡皂苷d可明显提高乙醇损伤动物肝细胞存活率，抑制ALT活性的升高，并对肝细胞中MDA含量升高和谷胱甘肽过氧化物酶(GsH—Px)活性降低有明显抑制作用。何氏等  发现，柴胡皂苷d能显著降低肝纤维化动物血清ALT、AST水平和血
清透明质酸(H A)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(IV-C)的含量，提高肝组织中SOD的活性，降低血清和肝组织中的MDA的含量。Dang等  研究发现，柴胡皂苷d能减少四氯化碳(cCL)诱导的肝纤维化，可能与抑制肝中TNF-a、白细胞介素(IL)一6、核转录因子(NF)-rd3 p65的表达和增加NF—KB抑制蛋白一a(IKB-a)的活性有关。郭氏等     研究发现，柴胡皂苷d能够升高肝纤维化动物血清中的IL-IO、一氧化氮(N0)水平和降低过高的TNF-a水平，还能够降低肝组织中转化生长因子D一1(TGFB一1)、a一平滑肌肌动蛋白(a—SMA)的蛋白表达，并调节血清中微量元素锌、钙的水平。   
2．2抗癌
    柴胡皂苷的抗肿瘤作用较为广泛，其作用机制可能直接通过细胞毒作用、影响肿瘤细胞黏附、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤转移及抑制环氧合酶等多种途径抑制或杀死肝癌、肺腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞。王氏等   发现，柴胡皂苷d可能通过下调环氧合酶一2(cOX-2)的mRNA和蛋白水平以抑制前列腺素E：(PGE2)的释放，从而对肝癌细胞SMMC一7721增殖产生抑制作用，并呈现剂量和时间依赖关系。刘氏等  发现，柴胡皂苷d可改善肝功能，延缓肝癌的发生，对实验性肝癌形成具有一定的预防作用。张氏等  发现，柴胡皂苷d对人肝癌HepG2细胞的体外增殖具有抑制作用，并能使细胞周期中处于S期的细胞数减少。侯氏等  发现，柴胡皂苷d可能通过影响缺氧诱导因子-la
(HIF-la)／COX-2信号通路发挥其抑癌作用。党氏等  发现，柴胡皂苷d的抑癌作用可能与下调肝癌组织C-myc和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白的表达有关。和氏等  发现，柴胡皂苷d可能
通过作用于血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素一2(Ang-2)信号通路发挥抗癌作用。徐氏  发现，柴胡皂苷d可明显抑制人宫颈癌Hela细胞系Survivin的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡。代氏等   发现，柴胡皂苷d对人肺癌A549细胞的增殖具有明显的抑制及诱导凋亡的作用，可能通过bcl一2、C-myc基因表达下调及Fas蛋白表达上调实现。
2．3镇静与抗癫痫
    近期研究表明，柴胡具有良好的镇静和抗癫痫作用。谢氏等[25-26]通过动物实验发现，柴胡总皂苷和柴胡皂苷a具有抗最大电休克发作(MES)惊厥作用，而柴胡皂苷c和柴胡皂苷d的抗MES惊厥作用不明显，还发现总皂苷可以影响戊四氮点燃模型动物海马CAl区的谷氨酸表达水平，从而抑制其痫性发作。于氏等””发现，柴胡皂苷能够显著延长戊四氮致痫动物惊厥潜伏期，明显减轻痫样发作程度，对脑电图有一定的改善作用。李氏等[28-29]报道了柴胡皂苷a具有明确的抗癫痫作用，还可降低动物的强直性惊厥发作率，进一步研究表明其作用机制可能与抑制戊四氮致痫动物海马区肿瘤坏死因子受体1(TNFRI)的表达显著升高有关。
2．4抗抑郁
    柴胡为治疗肝郁证的要药，临床应用历史较长。张氏等  发现，柴胡皂苷能够通过抑制大脑组织海马区胆碱乙酰转移酶(chAT)蛋白表达、降低大脑海马区乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和减少大脑海马区神经细胞凋亡而起到抗抑郁作用。戈氏等  报道了柴胡皂苷a可以显著逆转抑郁导致的脑内单胺类神经递质的降低，减少由此造成的神经细胞损伤，从而达到治疗抑郁症的目的。此外，季氏等   发现，柴胡皂苷可显著加强石菖蒲提取液的抗抑郁作用，两者有相加或协同作用。
2．5其他
    柴胡三萜皂苷还具有其他多种生物活性。柴胡皂苷对动物胄溃疡有明显的抑制作用   。柴胡皂苷B2可能通过干扰病毒复制的早期阶段，从而对人冠状病毒HCoV-229E感染起到抑制作用  。柴胡皂苷d对狼疮鼠(NZBW)F1狼疮肾炎具有治疗作用，还能够有效地防治肾小球硬化[35-36]。李氏等   报道了柴胡皂苷d在体内具有弱雌激素样作用。
3柴胡挥发油
    柴胡作为传统解表药，挥发油是其发挥解热和抗炎作用的主要活性物质。目前，．柴胡中已有上百种挥发油成分得到鉴定，大部分为脂肪族化合物，可以说脂肪族化合物是柴胡属植物挥发油的重要化学成分特征。谢氏等  对北柴胡和春柴胡的解热作用进行了比较研究，发现北柴胡及春柴胡均可显著降低干酵母和内毒素所致动物体温的异常升高。王氏等  报道了由柴胡挥发油制成的贴剂和柴胡注射液对感染性发热效应均具有明显的解热作用。
4柴胡多糖
    近年来，植物多糖作为一类重要的生物活性物质和低毒物质，得到了生物医学界的重视。林氏等  报道了柴胡多糖可显著降低急性肺损伤时的MDA含量，并提高SOD活性，明显改善肺脏的病理变化。杨氏等  研究发现，柴胡多糖是一种比较好的辐射防护剂，能够对8~Co-?射线照射造成的肝损伤特别是在造血功能方面有明显的保护作用，还能够提高免疫功能。Sun等   从柴胡中分离到一种水溶性多糖BCPS一1，通过1，卜二苯基一2一三硝基苯肼(DPPH)自由基的清除试验发现其具有显著的抗氧化作用，并呈剂量依赖方式。
5小结
    柴胡作为我国常用的传统中药，国内外的研究工作很多。随着科学技术的不断进步，对其研究也有了大量的创新和突破，尤其对三萜皂苷类成分的研究，新的化合物和药理作用不断地被发现，药理作用机制也得到了较为深入的探讨。鉴于柴胡及其活性成分的药理研究发现，提示柴胡有可能开发成为治疗包括癌症、肝炎、精神抑郁和癫痫病等多种疾病的创新药物。
    柴胡的化学组分除了三萜皂苷、挥发油和多糖外，还含有黄酮、木脂素、脂肪酸、香豆素、植物甾醇等多种成分。《中华人民共和国药典》规定柴胡有2个植物来源。有研究分析表明，2种来源的柴胡在化学成分上存在一定的物种差异，而化学成分的差异可能会产生不同的药理作用  ，目前尚未见到对2种基源的柴胡进行系统药理研究的有关报道。