肖小河：关于中药新药研究的几点看法

        
    随着我国正式加入WTO，我国医药事业面临巨大的挑战，但是中药新药研究开发遇到了前所未有的机遇。研究和开发中药新药已成为国内众多医药企业的未来立足之本和当今风险投资的热土。现在美国颁发了《植物药新药研究指南》，最近世界卫生组织（WHO）还委托我国起草国际植物药质量标准，这一方面说明植物药作为治疗药品开始为国际社会广泛接受，另一方面说明我国中药研究的水平和地位也逐步得到国际的认可。中药新药研究开发是实现中医药现代化的重要途径和手段，但中药新药研究开发中存在的种种问题是不利于中医药现代化发展的。这里就笔者经常遇到的几个问题谈一些粗浅的看法。1 中医药理论在中药新药研究中的指导意义
    从很大程度上讲，中药新药研制是假中医药理论指导之名，行植物药或天然药物开发之实。几乎所有的小药新药研究开发都声称是在中医药理论指导下，但主要的研究工作与中医药理论的结合不是很紧密，甚至是脱节的。在中药新药研究指南或技术要求中，提取工艺、质量标准、药理试验、临床试验等实质性研究的内容和方法，都是参照甚至是沿用西医西药或国际天然要药物研究的模式和要求来制定的。
    中医药理论对中药一类、二类新药研究的指导意义是很难体现的。如中药一类新药制剂实际上为单一化学成分（纯度要求90％以上），二类新药也是比较纯化的有效部位（可测成分达50％以上），对这一、二类新药的研制和应用，中医理论的指导和阐释是差强人意的。非中医专业出身的新药研究人员对“中医药理论”一般比较陌生和发怵，有的干脆采取“规避”的方式，即不走“中药一类新药”，而按“化学药一类新药”研制申报。多年来中药一类新药的研发极为缓慢，这可能是其中的重要原因之一。在中药复方提取工艺研究中，复方的优势和配伍关系常常难以得到有效的表达。多数中药提取路线的制定和工艺条件的筛选，往往是“惟有效成分论”。这里所指的“有效成分”往往是单味药的与复方功效相同或相似的某些药效作用，如保肝药的复方药物，不管是君药还是臣药，不管是佐药还是使药，都是注重提取其中具有保肝降酶作用或与此作用直接关联的成分。事实上，一个合理配伍的中药复方，各单味药应该“各司其职”，化学提取也应该是“依方随证”，“各取所需”，而不应是简单地提取合并“相同或相似功效”成分，否则，就变成了“合并同类项”，失去了复方配伍的真正要义。
    中药药效评价的方法和标准也没有体现中医特色。中药新药药效学试验应该首选符合中医病或证的模型，但是至今尚未建立起大家完全公认的中医证候模型，几乎所有的中药新药药理试验都是采用与中医“证”或“病”相近或相关的现代生物医学的试验模型和试验方法。在中药新药临床试验中，选择适应症时，主要是辨病，辨证很次要，有时辨证成了一种不得己的点缀。有趣的是，“洋中药”或植物药大肆进口中国，其申报材料可以完全脱离中医药理论，而国内中药新药申报，有关中医药理论指导和描述不能丢，有时不管工艺和药效再好，若中医认为处方个合理、方解不通，新药技术审评是很难过关的。笔者认为，”洋中药”进口应与国内中药新药申报一视同仁，甚至对“洋中药”中医药理论要求更严，并可考虑将中医药理论作为一种“技术壁垒”，限制“洋中药”对我国医药市场的侵占。2 临床疗效观察在中药新药研究中的地位
    在中药研制和审评中，重基础（药学、药理、毒理）轻临床现象较普遍，新药临床试验的中心地位未得到应有的重视。
    我国中药新药审批给人的感觉是“严进宽出”，即对新药临床前研究工作的要求一直较高，申请新药临床批文难，淘汰率高，一旦获得新药临床试验批文，临床试验风险较小，通过率高，一般都能获得新药证书。相反，国外如美国FDA则采取“宽进严出”的政策，即申请新药临床试验（IND）较易，申请新药证书（NDA）很难，新药在各期临床试验过程中淘汰率都很高，真正体现“以疗效为中心”的新药研发旨意。
    我国新药研发的实质性程序与美国也有不同。我国新药研发的一般情形是：不管临床疗效如何，在申报新药临床试验前，一次性完成新药的各项基础性工作，如制备工艺、理化性质、质量标准、药理毒理等，这此研究工作的申报资料要求很严，似乎成了新药研发的主体和实质性工作，而临床试验反而变得“无悬念”。而美国申请初期临床试验，对化学、生产和质控（CMC）资料以及药理学和毒理学资料要求不多，不要求鉴别活性成分、特征成分，不要求含量测定。但随着临床试验周期的深入以及根据受试药物的安全性和有效性，要求提供更多的有关化学、生产和质控资料以及药理学和毒理学资料。但是，为了验证疗效的可靠性，美国对供试植物药成品的质量稳定性和一致性要求很高，强调使用同一批或同一来源的植物药产品，以消除产品差异和批间差异，并提出以色谱指纹图谱控制供试产品质量的稳定性和一致性。
    形象地说，我国新药研发多数是“只顾埋头走路（临床前试验研究），不顾抬头看路（临床疗效观察）”，前期投入过多，无疑加大了新药研发的风险。而美国则是注重“边走边看，边看边走”，以临床疗效左右新药研究的步子。
    由于“疗效”的中心地位未得到应有的重视，也由于我国国情所致，多年来，不少疗效平平或无治疗特色的中药新药纷纷获准上市。其中不少品种凭借铺天盖地般的广告宣传和非常规的营销手段，大肆充斥医药市场，取得非常可观的效益。但是，这些所谓的新药绝大多数是昙花一现，很快成为过眼烟云。有的品种与其说是新药开发，还不如说是在制造“新药垃圾”。现在，随着新药审批制度的不断完善，这种不正常现象将越来越少了。3 中药新药研发的低水平重复和高水平重复
    中药新药研制中既存在低水平重复，又存在高水平重复，高水平重复甚至比低水平重复更有害。低水平重复在三、四类中药新药研制中普遍存在，主要表现为：处方类似、适应症无特色、疗效不突出、工艺无创新、质量水平低下等。所谓高水平重复，主要指类别较高、临床前研究技术难度较大而临床治疗无特色或疗效平平的二类和一类新药研制。无论低水平重复还是高水平重复，最糟糕的可能要算疗效平平甚至比已有品种还差。
    应该说，新药有特色才有市场，有疗效才有效益。如果一、二类新药在临床治疗上与市场已有的同类药物相比无优势或无特色，那么所造成的各种资源浪费以及医患消费误导将更可怕。一、二类新药不仅科技开发投入大，而且对生产设备的投入更大。现在政府新药项目科技招标、科研人员新药开发选题几乎都是以新药类别作为优先考虑，把眼光盯在二类、一类新药上，以此增加新药项目的含金量。相反把治疗特色和效果放在比较次要的位置上，这很不可取。事实上，新药研制开发有素的制药企业，并不很在乎新药的类别，临床医生在对症治疗中也不关心所选新药的类别，广大的患者更不关心所用药物的新药类别，他们需要实在的疗效。
    笔者认为，对于中药新药的重复性研发现象，医生和医院亦负有不可推卸的责任。如果我们的医生和医院能真正做到合理用药，那么众多的疗效平平或无治疗特色的所谓新药，也就没有市场；没有市场，就没有效益，企业和研发人员也就打住了。而实际情形是由于现行医疗卫生体制的诸多弊端和医德医风问题，有相当多医生和医院受经济利益的驱动，很难真正做到合理用药。所以，从某种意义上讲，要避免或杜绝新药研发的重复性问题，这是一个社会化的大课题。
    中药复方三类新药研制的低水平重复现象最为泛滥，其突出的表现可能要算其源头，即处方组成的低水平重复。如何有效地防止中药复方三类新药研制的低水平重复，笔者建议可采取计算处方相似系数的定量方法，即计算该处方与同类处方组成的相似程度，其中君药、臣药、佐药、使药分别加权，剂量大小也考虑在其中，然后综合评判，超过某一相似程度（即阈值），则可认定处方组成是低水平重复。4 关于中药新药的分类
    《新药审批办法》规定的新药分类，对新药研发的导向有直接而有力的影响。但是，有的分类类别及其规定值得商榷，有的甚至不利于中医药的现代化发展。4.1 新药材的研究
    新药材一类、二类、三类和四类之门类别分类严格，研究开发要求差异较大，但对具体品种来说，应该具体分析。
    如第一类中“新发现的中药材”，若该药材与某种已有标准的中药材在分类学上十分相近（属于同科同属，甚至是同种下的变种），主要化学成分、本草功效记载和民间习用情况也基本相同或相似，那么将其视为一类中药材新药开发，则未免过于苛刻了。并且，现代物种概念认为，物种是又变又不变的，种间是又间断又连续的，这与分类学上传统的模式种概念有很大的不同。经典的模式种概念认为物种是固定的、不变的。如何在中药鉴定学和中药新药研发中体现物种生物学和系统分类学的原理方法和研究成果，这是一个既有学术价值又有现实意义的生药学课题，对扩大中药资源将起到十分关键的作用。
    关于“中药材新的药用部位”，同样地，如果新的药用部位与已有药材标准的药用部位在主要化学成分、本草功效记载和民间习用情况等方面基本相同或相似，将其视为二类中药材新药开发，其研究开发要求是否可以降低？否则会对中药材综合利用有不利影响。
    第三类中“从国外引种或引进养殖的习用进口药材”与第四类中“国内异地引种或野生变家养的动植物药材”，二者之间突出了国界的差异，却忽视了物种生活习性和自然环境条件的变化，这是不妥的。设想一下，从邻国尼泊尔引种一进口药材到西藏栽培或养殖（属三类），从西藏（国内）异地引种一种中药材到华东沿海栽培（属四类），二者比较，后者的引种技术难度可能大得多，药材变异也可能大得多，但新药类别和研发审批要求反而下降。近年来、新药（中药材）的研究开发速度比较缓慢，绝大部分都与其新制剂一同研究申报，单独以研究开发中药材新药材的情形几乎没有。为了合理利用、扩大和保护中药资源、实现中药产业可持续发展，《新药审批办法》中药材新药的类别划分应该做进一步的补充和调整。此外，新中药材的知识产权如何保护和实施，这是一个需要正视的问题。4.2 新制剂的研究
    新中药制剂的类别划分也值得商榷。从严格化学意义上来说，一个中医处方，无论开发成几类新药，其主要药效物质基础应该是相对不变的。如果有变化，应只是药效物质组成的相对变化或药效物质的含量变化。这种变化应只是量的变化，并无质的区别。而《新药审批办法》将这种变化作为定位不同中药制剂新药类别的主要依据，与此相呼应的是一类的“有效成分”（纯度90％以上）、二类的“有效部位（群）”（含量50％以上）、三类和四类的“有效提取物”。
    事实上，“有效部位”、“有效部位群”、“有效提取物”的概念和范围至今尚未有明确的定义。它们之间的区别很模糊，可以说只有量的差异而无质的不同。这种以“含量”或“纯度”划分中药制剂新药类别、而忽视“药效”优先原则的做法有可能带来诸多误解或弊端：首先，中药的多种成分之间存在协同作用，已是不争的事实，有相当多的药理活性跟踪的中药化学分离结果表明，化学分离纯度越高，药效不仅不提高反而下降。如果某一个有效成分的“纯度”不到90％时，药效最佳，那么新药研发应属一类还是二类？同样，如果某一类药效物质（有效部位）“含量”不到50%时，药效最佳，那么新药研发应算二类还是三类或四类？其次，中药新药中要求某一类或某一个药效物质“含量”或“纯度”越高，其提取分离技术将越复杂，生产设备要求将越高，新药研发和生产的成本将大增，还可能对环境造成更大的危害。如果某一个有效成分的“纯度”为70％时，药效不错，再花费大量的人力、物力进一步纯化，“纯度”达到90％，但药效不增加或增加不明显，那么新药研发时，有无进一步纯化的必要？应属一类还是二类？同样地，如果某一类或几类药效物质（有效部位）“含量”30％时，药效不错，再花费大量的人力、物力进一步分离纯化，“含量”达到50％，但药效不增加或增加不明显，那么新药研发时，有无进一步纯化的必要药效最佳，那么新药研发应算二类还是三类或四类？
    此外，奴果过分强调以“含量”或“纯度”划分中药制剂新药类别，那么势必给人造成这样一种感觉：处方组成越简单越好，化学物质越纯越好；中药新药研发的导向正在背弃着中药复方配伍的特色和优势。
    故笔者认为，中药新药类别的划分有必要做一些调整或补充说明，如能证明处方中的主要药效物质是新成分，新药研发时可列为一类新药；如处方中主要药效成分是已知的或尚不明确的，则将其列为二类或三类和四类新药，其中处方中全部中药均能同时建立定性鉴别和含量测定标准的，可作为二类新药；处方中只有部分中药能建立定性鉴别和含量测定标准的，则视作三类新药或四类。无论几类新药，有效成分或标识性成分的转移率可制定一个星化的标准，这样，既有效地可遏制三类复方中药新药研究的低水平重复，又可避免更可怕的高水平重复。或者，中药新药干脆不分类别，能有充分证据说明新药是安全、有效、稳定、可控的就行。美国《植物药新药研究指南》不对植物药新药进行分类，这很值得我们借鉴。似乎也没何必要将单方与中药复方的新药研发区分开来。单味中药本身也是一个小复方，有效物质可能是一个有效部位、也可能是由多个有效部位组成的有效部位群，如银杏叶有效部位就包括银杏内酯和黄酮两大类物质。5 正确看待“中医药热”
    近年来国际上对传统医药表现较大的兴趣，主要是缘于化学合成药研制开发的成本越来越高，而中草药是一个充满变数和机遇的天然化学成分库，他们可以从中筛选出有价值的先导化合物，以此为基础开展合成或半合成，进而研制出新的化学药品。西方多数国家对直接利用中草药治病并不感兴趣，甚至持怀疑态度。所以，当今世界医药市场上，化学合成药仍是主角，发展势头不减；生物技术制药异军突起，不久的将来将与化学合成药比肩；传统医药有巨大的发展潜力，但这种巨大潜力在相当长的时期内难以转化为现实。
    在国内，“中医药热”是有逐渐升温之势，特别在新世纪扑面而来之时，中药现代化国际化呼声日益高涨。近年来国家加大了对中医药科技与中药产业化的投入，也见到一些成效。但特别应注意防止中医药现代化出现“潮热”和“虚热”现象。当今各行各业的人都来加入中医药行列中来，其中不少是怀着“淘金”或投机的心态而来的，一旦淘不到“真金”，就会迅速撤退，“中医药热”将“淬火”，这对中医药的持续稳定发展是十分不利的。6 结语
    实行《新药审批办法》以来，我国中药新药研究取消巨大的成就，为保证人们防病治病提供了一个又一个有力的武器。但是，毋庸讳言，我国中药新药研发和审评中尚存在一些弊端和误区。如新药研发没有突出“临床疗效”的主导地位，“严进宽出”的现象十分严重；中药新药研发既存在低水平重复，有存在高水平重复，高水平重复比低水平重复甚至更有害；新药类别的划分不尽合理。在“中医药热”持续升温和中药现代化进程中，作为中医药学人，应始终保持清醒的头脑。中医药研究不可忽冷忽热，中医药现代化发展任重而道远。