张东风：我国新药研发的路该怎么走？

      
      “仿创结合”符合我国国情
    国家经贸委经济运行局副局长于明德指出，“仿创结合”是符合我国国情的发展之路。
    于明德说，模仿创新是全世界医药企业在药品研究开发中普遍采用的手段，是医药企业创新能力较弱时的合理选择，是符合中国国情的正确决策。中国的国情和国力决定了我们从完全仿制不可能一步跨越到自主创新，这中间一步是仿创结合，仿创结合发展非专利药物是一件十分重要的事。他分析说，与专利药物相比，使用非专利药在医疗上成本较低，因此在未来二三十年间中国人用药的主体仍将是非专利药物。即使足在西方经济发达国家，非专利药占整个药品市场的份额也是相当可观的，美国的比例是48％，欧盟国家则达到53％。
    谈到仿创结合，于明德说，我们所说的仿，不是抄袭，不是侵权，我们提倡的是合法的me－too。非专利药物的开发过程是包含创新内容的，绝不是简单地照人家的产品拿来模仿生产。这里有许多途径可走，例如，利用公知理论对已知活性组份进行修饰、改造，这是自己的创造；又如，利用国外未来华申请的专利抢先研究报批新药，我们的企业即使掌握了具有效成分，也必须要用自己研究的工艺条件、设备、检验方法等来完成产品开发；再如，追踪研究利用专利期限即过、但生命力依然旺盛的产品增加国内生产，这里要注意即使产品专利到期了，可能仍有一系列工艺技术专利还在保护期内，我们只能绕过去，开发出自己的技术来，才能实现仿创结合。
    据国家经贸委提供的资料，到2006年，全世界将有102个专利药陆续到期。于明德呼吁我国医药企业提前跟踪研究，进行技术攻关，对工艺、设备、标准拟定、报批规则及相关资料等早做准备，甚至连该产品原来的销售渠道都要提前掌握。有的要以战略眼光提前几年做好，只待对方专利期一到，就能立即生产上市。
    于明德同时指出，在“仿创结合”战略的实施中，不要忽视了自身优势方面的创新。他举了由人参电甙中Rg3组分制成的“参一胶囊”，就是从传统中药活性组分筛选入手，开发出来的第一个中药抗癌一类新药，它为创新药物研究闯出了一条新路。
      中药现代化最终目的是效益
    谈起中药现代化，于明德说他的观点是，随着科学技术的进步，中药也不能维持老面貌，不能老是丸散膏丹，要实现质量、技术上新水平，要让更多的中国人更满意，让更多的外国人更接受。这就是中药现代化的任务。
    于明德说，中药要去粗取精、去伪存真，改变过去的某些不适合人们需求的方面，比方说服用剂量大、携带不方便、加工工艺不够先进、质量不够稳定等。中药现代化最终的目的是效益，要实现企业利益的最大化。我们不仅要为全中国人民服务，也要为全世界更多国家的人民服务，要使中药为更多的国家、更多的外国人所接受，适应他们的需求。
    于明德说，为了落实好国家经贸委“十五中药发展规划”，我们提出了四个观点；（1）中药既要理论创新又要技术创新；（2）中药现代化无固定模式，要多管齐下，鼓励企业在以提高质量为中心目标的大方向下积极探索；（3）中药走向世界的主要产品是营养保健品；（4）中药的主要市场在国内。他说，我们绝没有不同意中药作为药品走向世界，中药的最大优势是综合调理、辨证施治，实现这一目的营养保健品功不可没，搞中药的同志千万不要忽视了中药营养保健品。从全世界的角度来看，中国13亿人是最大的市场，这个最大的市场永远都不会变。中国加入WTO后，中药的发展空间很大，中药现代化的推进，一定会快速推进医药行业的发展。
    中药为创新药物提供了广阔的研究空间
    著名天然药物化学专家、中国工程院院士于德泉认为，在创新药物的研究过程中，其关键的切入点是必须发现生物活性先导物，在进行天然产物有效成分研究中必须严格执行生物活性跟踪并结合化学导向的研究路线；对某些已知结构的天然产物或药物进行结构改造或修饰以及类似物合成是创新药物研究的另一重要途径。他说，在我国中草药化学成分研究中，发现了数以万计的天然化合物，它们的结构多已明确，而且其中不少化合物呈现一定的生物活性，这为进行结构修饰以创新药物提供了广阔的研究空间。中国医学科学院药物研究所由中药五味子中的木脂素成分研制出了抗肝炎药联本双酯，进而又经结构修饰研制成了我国第一个具有知识产权的抗肝炎一类新药双环醇该药已申请了多国专利保护。这样的成功例子很多。于德泉认为，目前绝大多数常用中药的药效物质及其作用机理缺乏深入研究，对中药复方发挥作用的药效物质群尤其缺乏研究，这影响了中成药产品走出国门，我们应该选择有代表性的中药及其复方为切入点，进行系统深入研究，探索复方作用规律，为通过FDA零的突破奠定基础。
    中药现代化应瞄准西医尚无良策的疑难病症
    著名生化及分子药理学专家、中国工程院院士刘耕陶认为，中药现代化应瞄准西医尚无良策的疑难病症，如肿瘤，心脑血管病，神经退行性疾病——老年性痴呆、帕金森氏疗，病毒性疾病——肝炎、艾滋病，自身免疫性疾病——红斑狼疮、关节炎、某些皮肤病，代谢病——高血脂症、糖尿病，功能性障碍——疲劳综合征、衰老综合征等等。中药的研究不要满足于拿到新药证书，研究的越深入，阐明的问题越多越清楚，越能延长药物的市场寿命。中药应当不断改进剂型，研制出“精、细、小”的不同规格的新剂型，这关键在于要有药理学和中药化学研究的基础。
     生物技术为中药现代化提供了新的有效技术手段
    中国生物制品总公司长春生物制品研究所所长盛军认为，生物技术的发展为中药现代化提供了新的有效技术手段。他认为将现代生物技术应用于中药现代化研究可从以下几方面做些探索：（1）利用发酵和组织培养技术生产中药的有效成分，有生产条件稳定、不同有效成分含量可以根据需要进行控制、无污染等优点，目前比较成功的例子是紫杉醇；（2）建立适合复方中药有效成分筛选的方法；（3）利用生物技术中的亲和层析等分离纯化技术精制中药的有效成分；（4）利用细胞因子与中药有效成分的组合（生物中药），使不同组分的药效协同作用加强，或发挥特殊的药效，如干扰素与黄芪提取物在体外可以提高抗病毒作用30％～40％；（5）疫苗及其它生物制品与中药有效成分的组合，可以降低疫苗的副反应，或增加疫苗的体液免疫和细胞免疫效果；（6）利用人体内的已知蛋白（细胞因子、激素等）与中药有效成分的相互作用，研究中药从个体水平、细胞水平和分子水平的作用机理；（7）把中药（包括单体、有效成分、复方）与人类基因组研究的成果相结合。
    中药活性成分的“黑匣子”在血清中
    吉林天药科技股份有限公司天然药物研究所王本祥认为，中药活性成分的“黑匣子”在血清中。他说，临床上的各种口服中成药其吸收入血产生药效的有效成分大致有以下四个来源：（1）药材固有的化学成分；（2）加工炮制和煎煮过程的产物；（3）肠内菌代谢产物；（4）吸收入血进入肝脏经“首过效应”的代谢产物。只有血清是上述四种来源的活性成分共存的惟一位置。无论是药材中的固有成分、煎煮过程产生的成分或经肠内菌和肝脏代谢产生的成分，绝大部分有效成分都要在吸收入血后才能产生治疗作用。因此应该把服药动物或人的血清作为研究和分析中药有效成分的主要对象。他介绍说，他们在国家自然科学基金会和国家中医药管理局的资助下，已相继研究了中药单体化合物、有效成分和复方，并确立了研究现代中药的方法和路线，使研究中药复方有效成分这一非常复杂的问题简单化了。
    开发现代中药的现实途径
    吉林敖东药业集团股份有限公司总经理朱雁提出，开发现代中药的现实途径一是单方与复方——先得鱼而后取熊掌，从单方小方入手，逐渐发展到复方较为现实；二是新技术的应用，如利用超微粉碎技术可使原生药中心粒径达到5-10微米以下，药材细胞的破壁率大于95％，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全；再如利用喷雾干燥技术制备微囊，这些新的技术应用于中药制剂生产，大人提高了中药加工的技术水平和生产效率。
    我国创新药物的真正希望所在
    中国医学科学院药物研究所所长王晓良介绍说，目前在我国多种现代技术已被用于新药的设计和发现阶段，如计算机辅助药物设计已在多个单位开展，并已设计出一些活性较好的化合物；高通量筛选技术首先在中国医学科学院药物研究所运用；组合化学技术在大量化合物合成和结构修饰方面发挥越来越大的作用；基因分子生物学技术，基因转染、表达技术越来越多地用于新靶点，建立和药理学研究中。这些新技术大大加快了新药的发现过程，也使我国的研究水平更接近于发达国家。他说，近年来我国的制药企业越来越认识到创制自主知识产权新药的重要性，尤其是一些大中型企业已投入较大力量进行新药开发，这尾我国创新药物的真正希望所在。但是，与西方发达国家在新药研发中企业唱主角、销售额的15％～20％用于新药研发相比，我国的制药企业仅有2%～5%的销售额用于新药开发，而广告费用则可达销售额的5％～10％。如果全国药品销售额的10％用于新药研发，而不是作广告、买项目，按2001年销售额（2300亿元）计，将有230亿元（是国家投入的10倍以上）投入新药研发中，这样我国研制出重磅炸弹式的新药也就指日可待了。