中药新药筛选新思路

    目前中药新药的筛选方法还是建立在西药筛选方法的基础上，没有真正体现中药对病因、症状、并发症多靶点作用的特点，这同样也成为制约中药现代化的另一瓶颈。中药新药筛选虽不是发现中药新药的惟一途径，但对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径。一种体现中药特点的新药筛选新方法，应该主要有两个数据库、一套处方模拟软件和一台高速计算机组成，这样可以从建立基因表达差异谱数据库的角度创立一种全新的中药筛选模式，在基因表达水平上更快速、更准确、更为可行地进行中药单复方、中药之间的配伍、中药各组分间的配伍筛选，以缩短新药研究的周期。
    数据库的建立
    先从实验动物选择入手，虽然猩猩、猴子与人类基因最为相似，但这两种动物数量有限且价格昂贵。鼠、狗、猪等动物与人类的生理活性基因85％~95％相同，且价格较为便宜，可选为实验动物。利用这类实验动物，建立不同疾病诱因的动物模型，设立相同数量的模型组和对照组。根据中医整体观的思想，选取动物机体全部组织，即肾脏、肝脏、脾脏、心肌、肺．、动静脉大血管、横纹肌、脑组织、胰腺，利用(针对相应动物的高通量8000~15000个基因的)OLIGO芯片，通过组织中总RNA的提取、标记探针的制备、与芯片的杂交、芯片扫描、计算机图像数据处理后，建立上述全部组织的疾病-正常基因表达谱。排除基因表达无差异的组织，有差异组织为该疾病的相关靶组织。
    然后，根据疾病不同阶段，用OLIGO芯片对相关靶组织进行检测，建立不同病程疾病相关靶组织的疾病一正常基因表达差异谱数据库。所选样本必须有统计学意义，这样建立的数据库都有实用价值。其用途在于为全面认识疾病，发现新的病理机制提供依据。同时，选择一系列中药材及药材中不同的有效部位，设立高、中、低3个剂量组及正常对照组，观察其对正常动物9种组织基因表达的影响，建立有效部位一对照基因表达差异谱数据库。采用不同药物多态性亚型来建立有效部位的基因表达差异谱数据库，可筛选到适用于某一个体或人群的个体化药物，实现中药给药个体化。此时所选中药材的有效部位应该有严格的质量控制，包括农药残留量的检测、重金属、内毒素的检测、卫生学指标的检查，同时还要采用全息指纹图谱对有效部位的化学成分进行控制。对于不挥发的部位，可以采用高效液相色谱仪配置蒸发光散射检测器进行控制；对于挥发性的部位，可采用气相色谱仪对其成分进行控制。这样就可以确保供筛选的有效部位质量的稳定、可控。    
    高速计算机和模拟软件的应用
    以上两个数据库在MS SQL Senrer 2000的支持下使用，依据不同有效部位对不同疾病一基因逆转吻合率，在Delphi软件上开发的自动模拟组合处方程序，即可得到众多全新的中药组方。在获得模拟处方后，应选择与疾病治疗相关的指标进行整体动物的主要药效学实验，以最后确认该组方的有效性。
    用基因表达差异谱数据库筛选现代中药，可为中药现代化研究提供一个全新的思路和方向。这种研究方法将中药与现代基因组学的疾病相关基因表达和现代药物学的化学物质的作用在功能上统一起来，能够在中药和基因表达之间架起一座桥梁，在基因表达水平上解释中药理论和中药的作用机制，可使中药成为作用机制明确、物质基础清楚的药物，使中药理论成为人们可以普遍接受的国际医药学语言。
摘自：《中国医药报》文/王兴 闰智勇 郝晓锋