对中药配方颗粒发展的几点建议和应用前景分析

    传统中药汤剂越来越难以适应现代社会快节奏的生活方式和临床应用的需要。在日本、韩国和台湾等兴起的中药配方颗粒，虽然名称各异，用法不同，但均是作为中药临床调剂的一种形式，在某种程度上代替了中药饮片。在我国，中药配方颗粒的起步较晚，刚一起步就遭到前所未有的反对和质疑，风风雨雨的近10年间，中配方颗粒从“婴儿”成长为“青少年”，其名称也从“中药免煎颗粒”、“免煎中药饮片”、“中药饮片浓缩颗粒”这些“乳名”中脱颖为中药配方颗粒。中药配方颗粒应包括单味中药配方颗粒和经方中药配方颗粒。目前，有关中药配方颗粒的管理办法正在起草中，为此，笔者就中药配方颗粒的发展方向谈一些个人的绌见，仅供同行争鸣。
1中药配方颗粒的内涵和现阶段存在的问题
    饮片是供中医临床处方调剂用、炮制用和成方制剂生产用的原料药，是依据中医药理论，按照一定的炮制方法制成的、具有一定规格的药物薄片，以便于临床调剂、其他炮制、贮藏和运输。中药配方颗粒是利用现代的生产技术，以中药饮片为原料，按照一定的生产工艺制成的提取物与适宜的辅料或药材细粉制成的仅供临床调剂用的颗粒状制剂，应分为可溶性配方颗粒剂、混悬性配方颗粒剂两种形式。
    在日本，是以经典方剂制成的颗粒剂；在我国台湾是以经典方剂为主，辅以单味中药配方颗粒。目前，我国SFDA准许的5家试点企业主要是单味中药配方颗粒，现阶段存在的主要问题有：
    企业间生产工艺不一致，有些中药配方颗粒的有效成分丢失严重、同品种的规格不统一，难以在临床上大面积推广；
    所用辅料的品种、规格、用量均有差异等，给临床应用带来不便；
    炮制品种不全、规格不全、仅有单剂量包装，临床应用受到限制；
    传统制备汤剂与工业化提取方法不一致，尽管有一些研究表明单煎合并和合煎没有差异性(生产企业的说法)，但是，仍需要中立的科研机构和临床单位，而不是生产企业，得出更多的试验证据来阐述其差异；这是学术界对配方颗粒有争议的焦点；
    企业间同品种的质量标准不统一，临床等效剂量不一致，是不良反应发生的根源；
价格较高，患者不愿意接受。
2单味中药配方颗粒存在问题的分析
    尽管目前的中药配方颗粒在某种程度上是受欢迎的，但是上述的问题也是非常明显的，特别是单味提取物合并与合煎是否等效的问题，可以说绝大多数情况应该是不等效的。
2．1中药复方的单煎合并液与合煎液的化学成分有差异
    中药复方合煎制备的汤剂，其主要成分多数是水溶性成分，它们能全溶于水中，由于天然乳化剂(许多中药含有皂苷，它是表面活性剂)的助溶和增溶作用，使一些脂溶性成分、难溶性成分溶出，以微粒状态存在于汤剂中；由于一些成分的特殊性质，合煎能够形成沉淀析出，不溶于汤剂中，有些形成复合物悬浮于汤剂中；例如：甘草与附子配伍煎液中甘草黄酮的含量，合煎液(1．85％)明显高于甘草单煎液(1．18％)；黄连解毒汤(黄连、黄柏、黄芩、栀子)合煎后总栀子苷的提取率为97．4％，而4药分别单独提取后合并的样品中，总栀子苷的提取率仅为6．3％。黄连、黄柏与大黄、甘草合用能改变小檗碱型生物碱的苦味，矫正口感。12个含黄连的《伤寒论》和《金匮要略》方剂，各按记载的方法调制。结果证明，方中含有大黄、甘草的汤液中，小檗碱型生物碱的苦味均消失，而不含大黄、甘草的汤液中，有小檗碱型生物碱的强烈苦味。其原因是：大黄、甘草与黄连共煎过程中，生成黄褐色的鞣酸小檗碱和黄色的双小檗碱—单甘草酸盐的胶状沉淀。这种沉淀是生理活性物质，它不仅消除了小檗碱的苦味，还增加了其溶出度，服用后能在体内产生药理作用，不属配伍禁忌。而中药配方颗粒的同类药物单独提取混合后，苦味无明显改变。
有些复方的单煎合并液和合煎液的HPLC峰上可能差异不大，但是成分间的比例关系却变化很大，中药复方成分间的比例关系与药效具有相关性已得到学术界的证实和认可，因此，单煎合并无法完全代替合煎。
2．2合煎可实现减毒增效
    附子在单独使用时，其强心作用很弱，且有一定毒性，干姜、甘草无强心作用。但合煎的四逆汤(附子，干姜，甘草)的强心作用增强而持久，毒性下降。而附子单用的毒性是四逆汤的4．1倍；将干姜、甘草与附子分煎后再混合，或各单煎后次序给药，其毒性仍相当于单独服用附子；四逆汤中附子毒性降低的原因可能是附子中的有毒生物碱与干姜、甘草在共煎过程中产生了化学变化。
    汤剂在煎煮过程中可能会发生酸碱中和形成复盐、重排 (如：乌头类生物碱)、酯水解(常见)、苷类等的糖链水解(常见)，聚合(常见于多酚酸类成分)、缩合(常见Diels-Alder)、氧化(常见于生物碱，多酚类)、消除(如姜辣素消除变为姜酚)、变性(蛋白质类)等化学反应，复方合煎是一个极其复杂的动态过程，汤剂是水溶出的多种成分的复杂体系(包括溶液、胶体、)昆悬和乳浊液)，是一种多种药效成分共同起作用的液体制剂。可以肯定地说：单煎合并使用，不完全等效于合煎使用。
    从日本、韩国和台湾使用中药配方颗粒情况来看，均认可中药复方制成的颗粒，单味中药颗粒只作为辨证时加减使用，可见他们也认为中药复方合煎与单味药煎提后配伍应用在药效上有差别，这不能不引起我们的注意。建议国家在制订配方颗粒管理办法时应强调中医临床的用药习惯，借鉴他人成功的额经验，中药配方颗粒应当是“在经方配方颗粒基础上的单味配方颗粒的随证加减“，可以选定200～400个临床常用的经典方剂或药对，进行诸品种申报定点生产的方式；而单味中药配方颗粒可以放开，鼓励具体GAP基地在产地直接加工，但是质量标准必须严格，提高市场准人的“门槛“(生产证书)，成分的可知率必须在一个经过一定的努力可达到的范围(例如30％～50％)。
3中药配方颗粒应该注重的问题
3．1药材品种问题
    中药饮片目前尚不规范，国家正在投入大量的人力物力进行规范。因此，对于“年轻”的中药配方颗粒来说应该及早严格注意该问题。
3．1．1多基原植物的问题
    众所周知，一味中药可以有数种来源，如贝母，分为川贝母和浙贝母，川贝母可以来源于百合科植物川贝母、暗紫贝母、梭砂贝母和甘肃贝母4种，这4种贝母的药材质量是不相同的，在制备川贝母配方颗粒时，应在产品标签上注明其饮片的品种基原。
3．1．2品种名称易混淆问题
    许多中药材只一字之差，却是两种完全不同的药材，有些甚至是有毒药材，有些同名异物，有些异名同物，极易混淆，如：木香、土木香与青木香；广防己、木防己、汉防己和粉防己；三七、田七和菊三七等，据统计共有28类64种，如果中药配方颗粒仍不更正这些错误，势必仍犯饮片市场的混乱局面，一旦张冠李戴，后果不堪设想。
    因此，建议中药配方颗粒的说明书或标签中应注明其来源的科、属、种，并在显著的位置注明“不得用作……(混淆品的名字)”。
3．2炮制品种问题
    目前，全国的中药炮制规范尚未统一，如熟地黄，《中国药典》中有2个工艺，即蒸熟地黄和酒熟地黄。建议在中药配方颗粒应注明不同的炮制品种，如吴茱萸配方颗粒，盐吴萸配方颗粒，制吴茱萸配方颗粒，淡吴茱萸配方颗粒；生大黄配方颗粒，熟大黄配方颗粒，酒大黄配方颗粒，醋大黄配方颗粒和大黄炭配方颗粒等。
3．3饮片入选标准问题
    中药讲究道地药材，药材的采集地点、采集时间以及采集后的贮存方式和时间，对其质量影响很大。所以饮片的人选标准直接关系到中药配方颗粒的质量，因此，必须建立制备中药配方颗粒用饮片的人选标准，企业应在国家药典的基础上建立各个饮片的企业标准。
3．4提取工艺和制剂成型问题
中药配方颗粒的提取、浓缩、干燥条件(方式，时间，温度)、辅料(赋形剂、抗氧剂、润滑剂)、制粒方法和粒度选择、吸湿性、溶解性能等应进行优选和详细的研究；经方配方颗粒应与对照汤剂的主要有效成分(群)的转移率和成分间的比例关系相比较。
3．5中药配方颗粒的质量标准
    由于它缺乏形态学鉴别，所以建立的质量标准应高于现行的中成药的标准，对于含测成分应尽可能的多，以保证其有效性，对于每个组成药物要逐个的有鉴别项，此外还要满足颗粒剂的各项基本要求。在制订质量标准时，应满足两个层次的不同需求——药品监管部门和药品使用单位；高科技的手段可以适应于企业自检和药品监管部门的监督，一方面表明自己产品的质量均一和稳定，另一方面通过确切的疗效赢得市场和消费群；面向药品使用单位的质量标准主要是用于医院药房的常规真伪鉴别，要求该方法能检测所有的组成药物，并能在医院条件下完成。因此，中药配方颗粒的质量标准在于实用、全面、能够反应颗粒的内在质量本质，而不在于引进一些不实用的“花架子”。
3．6药效学和安全性评价问题
    中医临床应用多数是复方，各药的作用是依据其在复方中的地位来发挥的。因此，对于单味配方颗粒的药效学评价不能孤立的来考虑，就算设计一定的病理模型来评价，其实很难反映它在复方中的作用，特别是单味药在不同复方中煎出的成分、成分煎出率、成分间的比例关系是不同的，而复方有时是要去除某些单味药中的某些成分，有时是增加另一类成分的溶出，其药效就更难评价了。而经方配方颗粒就不同了，它是临床应用的最终形式，其有效性和安全性已经有几千年的经验积累了，制备这些经方颗粒时，在工艺过程中已经与对照汤剂(按照传统经方的记载和目前临床煎煮的通法制备的)进行了比较，就算临床上有一些随证加减，其不确定因素已经很少(不象单味药配方颗粒简单相加那样，带来的不确定因素很多)，也不是影响整个处方治疗目的的实现。
  对于有毒中药配方颗粒应该进行系统的毒理学评价，确定出临床的安全使用范围，并在说明书中表明其有毒成分的含量和产品的LD50。
3．7市场监督问题
    对于以经方配方颗粒为基础，单味中药配方颗粒为辅的中药配方颗粒使用销售体系应允许在药店中销售，应与中药饮片共同来担负起治病救人的重任，并纳入医疗保险体系中，同时应加强对中药配方颗粒不良反应的管理和监督。例如，由于单味中药配方颗粒的成分含量比煎煮汤剂时相对高，所以有可能导致不良反应增加，特别是对于那些既是有效又有毒的成分，更需谨慎，如服用山豆根精制颗粒后儿童发生恶心、呕吐等胃肠道不良反应的病例为7／23，而汤剂中使用山豆根饮片却从未发生不良反应。
4结语
    以经方配方颗粒为主，单味配方颗粒为辅(随证加减用)，既兼顾中医临床辨证论治需要和复方合煎的特点，又避免了以饮片进行调剂时的缺点，这在台湾、日本、韩国等地已有了相当丰富的经验和实践，这是值得认真思考和认真借鉴的。
    总之，传统的中药饮片和汤剂经过几千年发展而未被取代，足以证明其科学性和独特性。以经典方剂为主，单味配方颗粒为辅的中药配方颗粒作为中医临床调剂的补充，有利于公众的健康，有利于中医药事业的发展，有利于中医药科学化的进程，有利于中药在世界范围内的普及和推广。只要我们以严谨的科学态度，不断求实进取精神，在继承和发扬中医药特色的基础上，从中医药基本理论和实践出发，开展中药的相关研究，才能真正的推动中药现代化。