有关治疗现代疾病的中药研发思路与方法

    随着当代人类疾病谱的变化，一些新的现代疾病如高泌乳素血症、糖尿病性脂代谢紊乱等正严重危害着人类的健康。目前治疗这些疾病的中成药空缺，笔者在实践中逐步摸索出了一套关于现代疾病中药新药研究开发的思路与方法，现阐述如下：
    研究疾病的确定
    进行新药研究与开发，首先要确定所要研究的疾病。一般来讲，应该是那些从中、西医角度对其机理和治疗方法都有一定研究的疾病，如高泌乳素血症、糖尿病性脂代谢紊乱等。在确定研究之前，应当进行文献检索。文献研究可系统地了解疾病的发病机制、中西医两种治疗方法的优缺点，确立所要研究的现代疾病种类，并为以后的中药复方设计打下基础。如在治疗高泌乳素血症的新药研究中，通过文献研究，可以看出高泌乳素血症是多种原因引起血清泌乳素(PRL，又称催乳素)浓度增高的一种下丘脑垂体疾病，好发于女性。临床可见月经稀少、闭经、溢乳、不孕等症状。现代医学对其发病机理的认识为生理、病理和药理性等因素干扰了抑制PRL分泌的多巴胺，使得PRL分泌增加。中医学对其病因病机的认识则以为肝郁、肾虚、血瘀为主。目前西医治疗本病主要依赖溴隐停，但其存在副作用大、易复发、PRL降低水平不易控制、价格昂贵等诸多弊端；而中医药的辨证论治在治疗高泌乳素血症方面则具有不良反应小、不易复发、血清泌乳素降低稳定、价格便宜等诸多优势。因此，选择这类疾病进行研究有较大的实际意义。
    复方设计及初步优化 
    中药复方的设计是新药研发成功的关键。复方设计的基本原则应以中医理法方药的思想为主，结合现代中药药理研究及循证医学的思想选药组方。
    在设计复方时，要兼顾中西医两种理论的长处，中医从整体宏观上把握，辨证论冶；西医则从微观上人手，针对该病发病机理，选择针对性药物应用。同时结合文献分析，选择在复方中出现频率较高的中药，这其中包括循证医学的思想。
    如治疗高泌乳素血症的复方设计，中医认为肝郁、肾虚、血瘀为高泌乳素血症的病因病机，治以疏肝解郁、调补肝肾、活血祛瘀之法，可选用柴胡、香附、枳壳等药疏肝解郁，熟地、女贞子、巴戟天、菟丝子等药调补肝肾，丹参、山楂等药活血化瘀。西医认为，高泌乳素血症是由多种因素干扰了抑制PRL分泌的多巴胺，使得PRL分泌增加所致。结合现代中药药理学研究成果，如麦芽中含麦角类化合物，有拟多巴胺抑制PRL分泌的作用；芍药甘草汤有降低血清PRL等作用。这些中药的现代研究成果都是复方设计的依据，但最终还要统一到中医的认识上来。同时，通过计算机对文献的统计显示，麦芽、菟丝子、柴胡等药在治疗高泌乳素血症的文献中出现频率较高。综合以上因素，可以设计了一个由几味中药组成的初步处方，该方尽量符合中西医两种理论，以求达到最佳组合，这实际上完成了复方的初步优化过程。
    动物实验验证组方
    中药复方的设计只是初步拟定好的一个复方，客观上这个复方能否达到良好的疗效还需要通过动物实验及临床验证。以上述设计的治疗高泌乳素血症的复方为例，可在成功复制大鼠高泌乳素血症模型的基础上，观察该方对高泌乳素血症大鼠血清泌乳素、雌二醇、孕酮含量以及对子宫、卵巢、乳腺病理形态学的影响。
    临床验证组方
    在动物实验验证有效的基础上，在征得病人同意的前提下，先对该方做自身对照的小样本临床验证，如果该方有效则可进入下一步的复方再优化，如果无效则需要重新组方。而不必一开始就通过大样本、多中心的RCT临床试验来证明该方的有效性。  
    复方再优化
    如果临床证明该方有效，并不说明方中各
药味和药量的组合已是最佳，只能说明它是成千上万药物与药量组合之中的有效组合之一，那么如何寻找到最佳组合呢?这就涉及到数学中的最优化问题。中药复方的再优化就是针对有效复方，通过考察各味药物及各药不同用量的适当组合变化对效应指标的影响，揭示方中各药对于药效贡献程度的规律，寻找效应指标相对最优时的药物组成及各药用量的特殊组合，即“最优化”复方的过程。
    复方再优化的具体方法可以按以下步骤进行：
    一是以中医药理论及相关专业知识为指导，结合临床用药实际，参考《中国药典》及有关药物使用规定，确定方中各药用量的考察范围。
    二是以药物作为因素、用量作为水平，在考察的用量范围内，结合专业知识确定考察各药的用量间隔作为“步长(Step)”，并依此划分各药的用量水平，编制因素一水平表。
    三是运用以直接实验设计技术指导思想的试验方案筛选计算机软件(RDZ软件)，按其有关的技术要求，进行具体实验方案的筛选，确定实验组次，给出考察各特征点所对应的药物与用量的不同组合。    
    四是依据所考察复方的药物构成，参照原剂型及给药途径，结合现代药剂学理论和技术，确定药剂学工艺，并以各个给出的药物、用量组合为单位，进行各组实验药物的制备。
    五是依据中医药理论及复方的功效和主治病证，结合有关的临床及实验研究的理论，确定评价药效水平的效应指标，制定具体药效学实验技术路线，并通过各组实验，考察和测定反映药效水平的有关效应指标。
    六是以药物与用量的不同组合作为“解释变量”，以反映药效水平的不同效应指标作为“响应变量”，结合中医药有关专业知识，利用 SAS软件进行多元回归分析，求解回归方程。
    七是根据回归分析，并结合中医药理论和临床用药实际，计算不同效应指标最优时所对应的药物及其用量组合，从而推导出理论上针对不同效应指标的“最优方”及对应的“最优”药效值。
    八是结合医药学专业知识，综合评价药效水平，针对不同效应指标所对应的多个“最优方”进行整合，形成整合“最优方”。
    九是将理论上的整合“最优方”与“原中药复方”重复前述制药及实验过程，取得各效应指标实际值，并与理论上的效应值进行比较和相关分析，最终确定“最优化”复方。
    临床验证及前景展望
经过再优化后的新方是否达到最佳疗效还需通过临床实践检验。对要验证的新方，同样必须在征得病人同意的情况下，做自身对照的小样本临床试验。如果该方有效，说明复方再。优化的方法是正确的，可以考虑进行新药的研发。进行新药研发时，应按新药审评办法进一步完成相关药学实验和临床研究。具体开发前景，应根据药物的实际情况酌定开发成有效成分制剂或有效部位制剂或复方制剂。
摘自：《中国医药报》文/王停  张德芹  荆鲁