姜言丽 ，张慧林 ，曲韵智 ，李津明 :固体分散技术在中药制剂中的应用

  固体分散体(solid dispersions，SD)是指将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体介质中所形成的药物一载体固体分散体系。将药物制成SD所用的制剂技术称为固体分散技术。在药剂学中，主要是将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，以改善药物的溶解性能，增加药物的溶解速度和胃肠道对药物的吸收速度，从而提高药物的生物利用度。近年来，人们采用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等为载体制备SD，应用于缓控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围，为中药剂型改革提供了新的途经。因此，该项技术曰益受到药学界的广泛重视。笔者就近年来SD的制备方法及在中药制剂中的应用作一综述。
1  SD的制备方法
    常用制备方法主要有熔融法、溶剂法(共沉淀法)、溶剂一熔融法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。前3种方法在中药制剂中应用较多。
    熔融法是将药物与载体混匀，加热至熔融并搅拌均匀，将熔融物冷却成所需要的固体。本法操作简单、成本低，适用于热稳定SD．本法关键在于冷却必须迅速，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致形成粗晶。如用熔融法制备槲皮素一聚乙二醇(PEG)SD，可以显著提高槲皮素的溶解度，槲皮素在SD中的分散程度随着PEG6000含量的增加而增大。在SD的制备过程中，槲皮素与载体PEG6000无化学键生成，制备过程不改变槲皮素的分子结构。
    溶剂法亦称共沉淀法或共蒸发法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后，得到药物在载体中混合而成的共沉淀SD。本法适用于熔点较高、对热不稳定或易挥发的药物，多用于制备聚维酮(也称聚乙烯比咯烷酮，PVP)分散体系，肠包衣分散体系等，缺点是有机溶剂成本高且难以除净，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。如用溶剂法制备五仁醇SD，能明显提高五仁醇中有效成分的表观溶解度和体外溶出度，配比为1：3的五仁醇-PVP K30 SD分散(包括溶解)在溶出液中小于0．22 μm的药物可高达43．2％，这种高度分散的药物具有非常大的比表面积，从而将大大提高药物的体外溶出度和生物利用度。
    溶剂一熔融法是溶剂法和熔融法的联合应用，适用于熔点高、对热不稳定药物，也适用于液体药物(如鱼肝油和维生素A、D、E等)。本法药物受热时间短，质量稳定，但仅限用于小剂量的药物。如用溶剂一熔融法制备银杏叶-PEG的SD，与市售片相比较，银杏叶-PEG 6000(1：2)SD的增溶效果明显，15 min就可以达到溶出峰值，达75％。
    杨氏等以难溶性水飞蓟素为模型药物，以泊洛沙姆-188为亲水性载体，采用热熔挤出法和熔融法分别制备挤出物和SD，比较两者的差示扫描量热(DSC)图谱和累积溶出曲线，结果表明热熔挤出法可提高水飞蓟素的溶出度，且效果优于熔融法。
2  中药SD剂型的研究应用
2．1  速释型sD
    速释原理主要与药物的分散状态有关，药物的溶出速度随其表面积的增加而增加，提高药物的分散度，使药物粒度比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，当分散载体为水溶性物质时，能够明显改善药物的溶解性能，加快溶出速度。此外，不同的载体材料对药物溶出还可能有促进作用，如对药物分子或颗粒的湿润：阻止已分散的药物分子或颗粒再聚集粗化；抑制药物晶核的形成及成长；保证了药物的高度分散性等。常用的载体有PEG、PVP、泊洛沙姆、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、β一环糊精及其衍生物等。
    隐丹参酮为丹参中抗菌作用较强的脂溶性活性成分，不溶于水，体外溶出度小，口服生物利用度低。罗氏等…制备的隐丹参酮-PVP SD和隐丹参酮-PEG SD均能显著提高隐丹参酮的溶出度，通过差热分析(DTA确证形成了SD。隐丹参酮-PVPSD比隐丹参酮-PEG SD具有更高的溶出度。两者在45 min的溶出度分别达到原料药的9．7倍和7.5倍。
    周氏等以PEG6000、泊洛沙姆等为载体，用熔融法制备的葛根素SD中，葛根素-PEG6000 SD增加葛根素溶出度的效果显著，DSC测定结果表明，该SD形成了低共熔物，葛根素以比较均匀的微细晶体分散在载体中。李氏等运用固体分散技术研制了穿鹅滴鼻液，穿心莲的有效成分穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯难溶于水，采用共沉淀法先将穿心莲醇提取物制成SD，再制备混悬液，得到的混悬液稳含量及质量均稳定，该制备工艺简单，稳定性、可重复性均较好。
2．2  缓释型sD
    将药物分散在疏水性基质材料中，制成的SD均具有缓释作用，基质材料可以形成网状骨架结构，药物以分子或微晶体状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。其缓释作用规律主要取决于载体材料的选择和组成。常用的载体有甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚丙烯酸树脂(Eudragit)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、胆固醇、β一谷甾醇、棕榈酸甘油酯、蓖麻油蜡等。
    李氏等以III号Eudragit作为载体，用溶剂法制备青蒿素SD，显著提高了药物的溶出度，与原料药相比，溶出量为原料药的5倍，SD X一射线衍射图谱没有青蒿素晶体峰，表明药物在载体中以非晶状态存在，该SD稳定，具有增加其制剂生物利用度的作用。郭氏等以EC／PEG为混合载体，用固体分散技术制成葛根黄酮胶囊，与愈风宁心片做了体外释放度的比较。葛根黄酮胶囊30 min药物释放为65．51％，10 h释放95．57％，达到预期目的。愈风宁心片30 min药物释放(27．86±13．0)％，10 h时药物释放(76．54±3．30)％，可见，愈风宁心片释药不完全。胶囊30 min内突释，后释放为零级动力学。魏氏等以EC为骨架材料，HPMC为致孔剂，糊精为填充材料，采用固体分散技术制备葛根黄酮缓释胶囊，释药曲线符合动力学模型，基本达到理想的缓释效果。康氏等以EC作为缓释材料，与黄杨宁原料药混合制备SD，再加入其他辅料制备黄杨宁缓释片，该缓释片1 h累计释放约为总量的30％，可以达到有效治疗剂量，6 h累计释放约为总量的60％，12 h时基本释放完全，可比市售黄杨宁片减少日服用次数，取得了比较理想的缓释效果。该片的缓释行为较好地拟合Higuchi方程，表明缓释片的释药机制以扩散为主。洪氏等选择EC与三七总皂苷(1．5：1)的SD作为缓释部分，再加入一定比例的PEG4000与三七总皂苷(2：1)的SD为速释部分，分别加适量的辅料，压制成片，实验表明，此比例制成的缓释片缓释效果较佳，且重现性好，缓释行为较好地符合Higuchi方程即属于扩散释药机制。
3  SD在滴丸剂中的应用
    SD作为中间剂型，可以根据需要制成滴丸剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等，其中利用熔融法制备固体分体制剂一一滴丸剂是最合适的制剂形式之一。滴丸剂的基质与滴丸的形成、溶散时限、溶出度、稳定性、药物含量等密切相关。目前，制备滴丸剂的基质和冷却剂的种类还有限，在一定程度上限制了滴丸剂的发展。随着滴丸基质及相关辅料和制备工艺研究的不断深入和发展，速效、高效及长效滴丸在中药领域的应用将愈来愈广泛。
3．1  速释滴丸
    选用水溶性基质，如PEG类、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆等，在骤冷情况下形成SD，药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存在，提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度，起到速效和高效的作用。于氏等利用固体分散技术将三七提取物制备成SD滴丸，利用正交试验筛选最佳工艺条件，确定了三七滴丸的制备工艺，处方为三七总皂苷：PEG6000：硬脂酸：吐温-80为15：3l：l：3，所得滴丸在溶散时限、丸重差异上均符合药典标准，双薄层扫描法含量测定简便、准确。该滴丸起效快，服用方便，有利于更好地发挥三七总皂苷的疗效，服务于临床。
    通心舒滴丸是由人参、川芎等中药组成，经提取、精制、滴制而成，主治冠心病心绞痛等病症。宗氏等以滴丸的溶散时间、丸重差异变异系数及外观质量作为综合评定指标，对药物清膏与基质的比例、基质配比(PEG4000与PEG6000的比例)、滴速、药液温度以正交试验法实验，优选出滴丸最佳成型工艺，该工艺为药物清膏：基质=1：2．5(PFG4000：PFG6000=I：1)，滴速为45滴／min，药液温度为85℃。该滴丸外观质量好，溶散度较好，丸重差异小，符合滴丸剂的质量标准，并具有高效、速效、稳定的特点。
    闫氏等研制的血塞通滴丸(三七总皂苷滴丸)与市售血塞通片的溶散时限进行比较，前者在10 min内全部溶散，后者则需30 min，表明该滴丸具有溶出快、利于吸收的特点，从而可更有效地发挥活血祛瘀、通脉活络的作用。唐氏等研制的齐墩果酸滴丸大大改善了药物的溶出度。
    此外，钱氏等应用自制微滴丸设备，通过调节热空气的流速控制微滴丸的粒径，制成粒径≤2．5 mm的微滴丸。该制剂保持了滴丸作为SD的优良特点，且体积更小，在相同体积的情况下增大了药物的比表面积，从而提高了药物的扩散速度，增强了速效作用，提高了生物利用度。
3．2  缓释滴丸    
    选用适宜的缓控释辅料，如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇等制成滴丸，可以控制药物的释放，起到缓释的作用。特别是对于一些难溶性药物或生物利用度低的药物，可以在控制药物释放的同时增加生物利用度。
    李氏等通过筛选水溶性和水不溶性载体的种类、配比，通过固体分散技术，制备芎归缓释滴丸，以圆整度、硬度、料液的粘度、流动性、易滴制程度、累计释放百分数等为考察指标，采用正交设计试验对精制芎归缓释滴丸的成型处方进行优选。实验结果表明，按照选定的处方，既能有一定的速释量，还能保证10 h持续释药80％以上，达到了释药设计目的。刘氏等以硬脂酸为骨架材料，以PEG6000为致孔剂，制备了具有良好缓释效果的灯盏花素缓释滴丸。唐氏采用联合载体材料PEG6000和泊洛沙姆-188为速释性SD载体材料，硬脂酸为缓释性骨架材料，熔融法制备水飞蓟素缓释滴丸，该滴丸具有良好的缓释效果。
4  展望
    SD作为一种新型给药系统，应用于中药制剂，不仅能增加中药制剂的溶解度、溶出速率和生物利用度，提高中药疗效和中药资源的利用，对剂型的改革和开发也起到了重要的作用。另一方面，药物在载体中分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象，这是实现该技术的一大难点，也是今后研究的重要方向。
    我国大多数中药及中药复方制剂具有体大量多、粗粉制药、难以吸收、成分复杂、剂型不配套、缺乏速效性等缺点。中药滴丸剂是根据中医药学理论，在保持原剂型特点的基础上，与现代制剂科学相结合开发的中药新剂型，符合三效(高效、速效、长效)、三小(毒性、不良反应、用量小)和五方便(生产、运输、使用、携带、保管方便)的要求。目前，中药滴丸剂的品种和数量正在不断增多，国家知识产权局公告的滴丸专利项目已近600项，国家食品药品监督管理局受理的滴丸制剂接近250余项。随着各方面新技术、新载体、新工艺的发展，以及SD稳定性研究的不断深入，利用固体分散技术制备缓控释滴丸的研究必将有更大的发展空间。