肝豆状核变性治疗进展

    肝豆状核变性(hepatocellular degeneration，HLD)又称Wilson病(Wilson s disease，WD)是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，也是发病率较高的少数几种可治性遗传病之一。其发病机制是体内铜代谢障碍造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝、肾及角膜大量沉着，造成沉积部位产生程度不等的功能与结构损害，临床表现为震颤、肌张力障碍、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。如果能够获得早期的诊断和早期有效的排铜治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要的意义。现对近年来HLD的相关治疗进展作一综述。
    西医治疗
1二巯基丙磺酸钠(sodium mercaptopurine，DMPS)
    DMPS是前苏联学者于1954年合成的巯基金属络合剂。DMPS是目前排铜效果最好的络合剂之一，而且副作用相对较少，是治疗HLD最有前途的药物之一  。DMPS经肌肉注射或静脉注射后，血药浓度迅速达到高峰，5～6h大部分排出，在体内主要是先氧化为不完全氧化物，仍然具有巯基继续络合铜离子的作用，然后进一步氧化成四巯化合物从肾排出，故其排铜作用较强。常用剂量为：1～1．5g／d，儿童20mg／(kg•d)，溶于5％’的GS500ml中静脉滴注，滴速要慢，控制在30'滴／分左右，每日1次，连续使用6d为1个疗程，中间休息2d，间歇期予以葡萄糖酸锌和葡萄糖酸钙治疗。并通过留取24h尿铜观察治疗效果，首次确诊治疗6～10个疗程。副反应及处理：在使用DMPS的过程中可能会出现过敏反应，如体温升高、全身散在皮疹、腹痛腹泻等。首先停用DMPS，并予以补液、抗过敏等对症处理，待上述症状基本消退后，再予以DMPS脱敏治疗(从小剂量的DMPS肌肉注射，逐渐增加到静脉注射的正常量)。另外，DMPS对锌、钙的络合也较强，故治疗过程中应同时注意补锌补钙，且可能在排铜过程中出现症状加重现象，此属于正常反应。
2 D．青霉胺(PCA)
    青霉胺为铜离子螯合剂，是第一个用于HLD治疗的口服药物，主要是促进尿铜的排泄，在HLD患者的体内也可起到金属硫蛋白的作用。开始先服250mg／d，每隔4d增加250mg直至达到1g／d病长期服用。有学者调查了1969--2009年使用青霉胺长期维持治疗的24例HLD患者，其治疗后存活率为91．7％  但是亦有报道说部分HLD患者用青霉胺治疗后可出现神经系统症状加重  ，青霉胺的不良反应较多，常见的不良反应为：发热、皮疹、淋巴结肫大、中性粒细胞减少症、血小板减少症、蛋白尿、口腔溃疡以及肾病综合症等。在使用青霉胺之前要先做青霉素皮试，若皮试为阳性的，要换用其他的排铜药物。在临床中经常会遇到在青霉素皮试为阴性的情况下，使用青霉胺亦出现药物的过敏反应，一旦发现青霉胺的过敏反应，应立即停药，并进行抗过敏治疗。
3锌  剂
    锌剂治疗HLD的机制是通过诱导肠黏膜和肝细胞合成金属硫蛋白(metallophone，MT)，MT与铜有较高的亲合力，从而竞争性地抑制铜在肠道内吸收，使铜在肠道的排出增加。Homogenate研究指出：最近几年，锌剂疗法已取代PCA成为治疗HLD的首选药物   。目前主要的药物有硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌等。锌剂的不良反应一般比较轻，主要有胃肠道的刺激症状、口唇及四肢的麻木、烧灼感等。目前常用的口服锌剂有葡萄糖酸锌，而近年国外予醋酸锌治疗HLD的研究增多  ，硫酸锌因其明显的胃肠道反应有被其他锌剂替代的趋势。锌的治疗剂量，各家不一  。杨任民等  研究发现，每日锌量240mg(葡萄糖酸锌1．68g)，分3次口服，临床疗效、尿排铜等均明显优于其他低剂量组。醋酸锌等的剂量应以锌的含量折算。锌剂的副反应主要是胃肠道反应，主要见于服用硫酸锌的患者。葡萄糖酸锌反应轻，发生率低。
4曲恩汀(Triestine)
    又名三乙一羟化四甲胺。本药对铜的络合作用较PCA弱，不良反应较PCA轻。该药主要是用于对于PCA不能耐受的HLD患者的用药。但是该药价格昂贵，且在国内很难买到，不建议常规使用。
5四硫钼酸盐（TM)
    一种强效驱铜剂，其作用机制有两点：干扰铜在肠道的吸收(餐中服用时)或者结合血浆中的铜(餐前服用时)。Brewer等  认为，四硫钼酸胺(tetratheism，TM)对HLD临床症状的改善与PCA相当，且副作用如早期使症状加重等发生率则大大减少。钼化合物种类繁多，除四硫钼酸胺外，还有二或三硫酸钼酸盐(di-or-trithionates)，但Parachor等  。认为只有TM可用于治疗HLD。作用机制主要有：TM在肠黏膜中形成钼与白蛋白的复合物，后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出；TM限制肠黏膜对铜的吸收。四硫钼酸铵在低剂量时可结合金属硫蛋白中的铜，但在高剂量时形成一种不溶解的含铜复合物，并沉积在肝脏。潜在的副作用包括骨髓抑制  、肝毒性以及过度驱铜造成的神经系统功能障碍。本药主要用于脑型HLD患者的早期治疗  。
    手术治疗
1肝移植
    随着肝移植技术在国内的逐渐成熟，肝移植已成为治疗HLD的重要手段之一。对于HLD患者急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者可考虑肝移植。通过移入正常的肝脏，从根本上取代病肝，ATPTB酶发挥其正常的铜转运功能，多余的铜被排出体外，铜代谢紊乱被纠正，由于铜沉积造成的角膜、脑及肾损害症状亦将逐步得以减轻。肝移植被认为是肝豆状核变性的根治手段。目前全球肝豆状核变性患者约占肝移植总数的2％，Eire等  总结了自1989--2000年21例接受肝移植的肝豆状核变性患者，存活者铜蓝蛋白、肝功能均恢复正常，未见复发。国内亦有类似报道  ，但肝移植的缺点是同型肝源较少，考虑到供体的基因型一般不建议近亲提供肝源，并且移植成功后还需要长期服用免疫抑制剂抗排斥反应。
2脾切除
    HLD患者合并脾功能亢进，血细胞尤其是白细胞减少，使患者免疫功能低下，易导致反复感染而诱发肝性脑病，特别是需要长期甚至终身服用青霉胺、二巯基丁二酸主要驱铜药物，进一步加速白细胞和血小板的减少，而被迫终止治疗。脾功能亢进严重影响了患者的驱铜治疗，甚至危及生命。蔡永亮在大量的临床病例观察基础上提出HLD合并脾功能亢进患者行脾切除术的主要适应证有：①脾脏中度至高度肿大的巨脾；②无腹水或少量的腹水；③肝功能正常或基本正常，低蛋白血症得到纠正；④全血细胞中有1项或l项以上的全血细胞减少，尤其是WBC≤3．0×109／L或(和)血小板≤60×1010／L，而骨髓穿刺报告呈造血细胞增生象者。进行脾切除术后，患者的血象逐渐升到正常，同时患者的抵抗力亦明显增强。
3基因水平的治疗
  这方面的资料较少。2002年Ha-Hao等  报道了一项实验性研究：采用腺病毒(adenovirus)作为工具，将正常的ATP7B cDNA导人到一种自发性WD基因鼠(Long-Ev．arts Cinnamon rat，LEC)的病变基因中，以纠正基因缺陷。转导结果通过多聚酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)、蛋白印迹(Western blot)和荧光免疫分析判断。治疗结果的判断通过检测血浆中的铜蓝蛋白(ceruloplasmin)和铁氧化酶活性(oxidase activity)，以及排铜量(coppercontent 0f ex-cements)。结果可见成功但短暂的基因转导效果：在治疗鼠体内可清楚检测到正常的RNA和基因表达的蛋白。铜蓝白和铜氧化酶的改变同样是明显而短暂的。这次实验的结果给人以鼓舞：虽然效果持续时间短暂，但毕竟还是出现了人们所期盼的结果，这样可以致力于研究更有效、时间更持久的基因转导策略。
    中医药治疗
    由于HLD患者需要终身用药治疗，长期服用中医制剂对肝肾功能的影响较小，故中医药在治疗HLD方面亦起到很重要的作用。中医学将该病归于“痉症”、“颤证”、“黄疽”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。中医学认为本病因于禀赋不足、肾精亏虚、肝血不足。肾藏精、主骨、生髓，脑为髓之海，肾精不足则髓海空虚；肝藏血、主筋，精亏血少则血不养筋，血虚生风故见智能衰退、肢体强直、震颤等神经精神障碍。病情发展的不同阶段，由于铜毒内聚，可产生风、火、痰、瘀等病理产物以致肝胆湿热内蕴，痰浊郁毒内生，瘀热互结，神扰风动   。表现为肢体震颇、口臭流涎、构音障碍、肝脾肿大、黄疸、角膜色素环、性格怪异等。本病属本虚标实证，其本为肝。肾亏虚；其标为风、火、痰、瘀互结。治疗应辨清标本轻重缓急。临床可辨证分型为痰瘀互结、风痰上扰型；肝胆湿热内蕴型；肝郁积聚鼓胀型；肝肾精亏、虚风内动型。分别治以化痰活血熄风；清利肝胆通腑利湿；活血软坚，攻下逐水；滋补肝肾，育阴熄风  。安徽中医学院肝豆研究组根据大多数患者具有眼黄、口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等症候，据《内经》有云：“诸逆冲上，皆属于火；诸痉项强，皆属于湿”，依中医辨证推断：铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为其主要病机  。故立清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿之法。同时结合现代HLD病理生理机制而取兼具利胆、高锌低铜，我院独创了中药肝豆灵片(黄莲、丹参、鸡血藤、大黄、莪术、姜黄)和肝豆汤(大黄、黄芩、半枝莲、穿心莲、萆薜、黄连)，方中诸味中药的作用相互协同，许圣弘等  用Na．DMS配合中药肝豆汤治疗63例WD患者2个月，实行脑干听觉诱发电位(BAEP)检测，结合临床症状进行分析，结果发现：治疗前患者BAEP潜伏期和峰间期较健康对照组明显延长，经中西医结合驱铜治疗后，在临床症状明显改善的同时，BAEP亦显示各波潜伏期和峰间期较治疗前显著好转。促进HLD患者体内铜从胆汁等途径排出，使之处于铜的负平衡状态。通过中医药的治疗患者的临床症状得到了明显的改善。
    综上，HLD的治疗近年来取得了一定的进展，通过规律的中西医的结合治疗，坚持严格的低铜饮食，使HLD患者临床的症状得到了明显的改善，提高了患者的生活质
量。通过大量的临床病例的治疗，我们发现，HLD患者无论目前的中医还是西医的治疗都不能根治，相信在不久的将来，HLD肯定会被治愈。