中医药治疗宫颈癌研究进展

    宫颈癌是常见的妇女生殖道恶性肿瘤之一，在全球女性发病中仅次于乳腺癌，居第二位。近年来年轻妇女宫颈癌发病率有升高趋势，引起业界的广泛重视。西医主要凭借手术及术后放化疗来治疗宫颈癌，但随之而来的是一系列的术后并发症以及放化疗所带来的不良反应。中医学对于宫颈癌的发生发展有着较为独特的认识，中药对促进宫颈癌细胞凋亡，减少宫颈癌化疗和放疗的副作用有较好的疗效，现就近10年来中医中药对宫颈癌的治疗研究现状作一综述。
1  宫颈癌的现代医学研究概况
1．1发病机制
    西医研究表明，宫颈癌的发病机制主要与病毒感染、癌基因与抑癌基因、细胞周期调节、端粒与端粒酶等有关。其中，人乳头状瘤病毒(HPV)的单一或多重持续感染现已被公认为是宫颈癌发生发展的关键因素。95％以上的宫颈癌是由高危型HPV引起的，其中HPVl6与宫颈鳞状细胞癌的发生密切相关，HPVl8则与宫颈腺癌相关。目前已知与宫颈癌密切相关的癌基因包括c-erbB-2、c．myc、c-fos、Bcl等，抑癌基因包括p53、Rb等。Lu等检测4例宫颈腺癌组织中细胞周期调节蛋白cyclinE、p16、p21WAF／CIPl、p27、p53等的表达，发现在正常宫颈腺上皮细胞中，细胞周期调节蛋白常呈阴性，而在宫颈癌中其表达率可达47．5％～85％。大量研究也表明，几乎所有人类恶性肿瘤的端粒酶活性均有所增高，而正常组织则无表达或仅有低表达。而端粒酶的阳性表达也与HPV感染呈正相关，并且随着宫颈病变的级别增加而增加。宫颈癌的发病往往经历宫颈上皮内瘤变、早期浸润癌、浸润癌等一系列渐进的过程。
1．2西医诊断及治疗
    目前西医诊断宫颈癌主要通过宫颈脱落细胞学检查、阴道镜检查、宫颈活检、宫颈管刮取术、宫颈锥切术等等。手术及术后放化疗是现今西医治疗宫颈癌的主要方法，传统的手术方式有根治性子宫切除和盆腹腔淋巴结清扫术，而随着宫颈癌的逐年年轻化，腹腔镜下盆腔清扫加经阴道根治性宫颈切除尤其适宜有生育要求的Ia2～Ibl期且局部肿瘤直径小于2 cm的早期宫颈癌患者。但其中也存在着一些亟待解决的问题。诸如根治性子宫切除术可能会影响盆腔自主神经的功能甚至影响生殖及性功能，而盆腔淋巴结清扫术则可能引起淋巴囊肿及下肢淋巴水肿，加之器官的丧失以及瘢痕的形成也会对患者的身心造成负面影响。术后放化疗所致的慢性疲劳、腹泻、阴道干燥等等一系列不良反应也在影响着患者的生活质量。
2  中医对宫颈癌病因病机的认识
    中医学认为，宫颈癌主要归属于“癥瘕”、“阴疮”、“崩漏”、“带下病”等范畴。《千金要方》曰：“妇人崩中漏下，赤白青黑，腐臭不可近，令人面黑无颜色，皮骨相连，月经失度，往来无常……阴中肿如有疮之状。”其描述与宫颈癌晚期的临床表现相近。《内经》云，冲任失调，督脉失司，带脉不固，因而带下……”；《医宗必读》日：“积之成也，正气不足而后邪气踞之”；《妇人大全良方》提出：“产后血气气相结，故成积聚瘕块也”；《女科准绳》云：“妇人症瘕，并属血病……宿血停凝，结为痞块”等，均在一定程度上阐述了宫颈癌的成因。
    近代中医学者认为，宫颈癌发病原因主要在于房劳多产、饮食不节，情志不舒等所致的湿热、痰浊、瘀毒等邪气外袭胞宫，郁而不解，损伤冲任带脉，根本原因则是正虚邪实。癌为实邪，然邪气外袭，必有体虚。加之房劳久病、情志抑郁等导致气虚血瘀，湿毒浊邪外侵于体，客于胞门，缠绵不愈，以致渐生实证。机体由于癌肿侵袭而体虚更甚，从而出现乏力神疲，肢软体瘦，带下赤白青黑等一系列临床症状，加之手术损伤以及术后放疗、化疗等，机体正气进一步受损。临床常将宫颈癌分为湿热瘀毒、痰凝血瘀、肝经湿热、肝郁化火、肝肾阴虚、脾肾阳虚等证型。治疗上多采用扶正与驱邪相结合的方法，从匡扶正气着眼，调整机体阴阳平衡，与此同时采用多种手段祛除病邪，抑制癌细胞。
    就中医来讲，宫颈癌的成因是复杂多样的，既可同时兼夹多种致病因素又可以某一种或两种致病因素为主，如宫颈癌早期多以湿热瘀毒、痰凝血瘀、肝经湿热、肝郁化火等证型为主，治疗多偏重驱利邪气，兼顾扶正。而宫颈癌晚期则多以肝肾阴虚、脾肾阳虚等证为主，多属虚证或虚实夹杂之证，治疗则以应扶正为第一要务。同时还要密切关注证候之间的发展演变情况，灵活组方而不拘泥。因而临床上尤其强调因人而异的辨证论治，分清证候的不同类型，才能正确的遣方用药。
3  中药治疗宫颈癌实验研究
3．1单味药药理研究
    依据患者的临床症状，常用清热祛湿、活血化瘀、软坚散结等法驱利邪气，常用半枝莲、白花蛇舌草、穿山甲、土茯苓、败酱草、石见穿、血竭等。采用益气温阳、滋阴养血、健脾补肾等方法以扶助正气，常用黄芪、熟地黄、枸杞、当归、续断、补骨脂、山茱萸等。高超等。研究发现，白花蛇舌草可通过诱导肿瘤细胞凋亡起到抗肿瘤作用，并且肿瘤细胞端粒酶活性呈下降趋势，诱导凋亡率达16．4％。陈小军等研究表明，由中药温莪术挥发油中分离出的单体榄香烯乳能抑制人宫颈癌Hela细胞的生长，下调转录因子ELKl的磷酸化水平，抑制e-los的表达，从而发挥抗癌作用。王恩军等发现，山茱萸的重要生物学活性成分山茱萸多糖能通过上调Bax蛋白的表达来诱导Hela细胞凋亡从而抑制宫颈癌细胞的异常增殖。有学者报道，通过体外实验观察枸杞多糖、当归多糖、灵芝多糖和人参多糖对接种U14宫颈癌瘤细胞的昆明小鼠肿瘤生长、瘤组织内部和脾脏免疫的影响，结果发现4种多糖可通过对肿瘤的直接抑制作用和作为免疫增强剂发挥抗肿瘤作用。李丹等观察不同浓度的苦参碱对于宫颈癌Hela细胞的作用，结果显示其能在体外抑制Hela细胞增殖，促进凋亡，且作用呈时间和剂量依赖性。高艳娥等将不同浓度的中药莪术提取物莪术醇作用于人宫颈癌CASKI细胞，分别用MTr法和流式细胞仪检测细胞增殖抑制率、分析细胞周期分布和细胞凋亡率，结果表明其能明显抑制CASKI细胞的体外增殖，阻滞CASKI细胞周期于G2／M期并诱导细胞凋亡，其抗增殖效应呈现剂量．时间依赖方式。狄晓鸿等研究黄连素对人宫颈癌Hela细胞株的作用，发现黄连素能在体外以时间和剂量依赖的方式对宫颈癌Hela细胞产生细胞毒作用并诱导其凋亡，免疫组化表明其诱导凋亡作用可能与Bcl-2蛋白表达下调有关。王灵丽采用大孔吸附树脂提取败酱草中白花败酱总皂苷，并作用于小鼠U14宫颈癌实体瘤和腹水瘤模型，阳性对照组腹腔注射环磷酰胺(CTX)注射液。结果表明，与空白对照组相比，白花败酱总皂苷可降低实体瘤瘤重，延长腹水瘤小鼠生存时间，符合体内筛选抗癌活性物质的标准。而与阳性对照组相比，差异无统计学意义，表明其对于U14宫颈癌小鼠抗癌作用与CTX相当。
3．2复方药研究
    王玉荣等研究发现，加味四君子汤(党参、白术、茯苓、甘草、虎杖根、藤梨根、水杨梅根等)可抑制U14宫颈癌小鼠实体型宫颈癌生长，并可显著延长腹水型小鼠生存期。陈海丽等以宫颈癌细胞为对象，通过MTT法检测细胞增殖率并观察细胞Bcl-2蛋白表达等的研究发现，中药复方儿黄散(儿茶、黄连等)能抑制Hela细胞增殖，并下调Bcl-2蛋白的表达，具有潜在的抗肿瘤活性。有学者通过体外实验研究发现，中药消毒栓(由莪术、黄柏、紫草等药物组成)血清药能促进人宫颈鳞癌SiHa细胞凋亡，作用可能是通过阻断细胞从G0～G1期向s期分化实现。
4  中药治疗宫颈癌临床研究
    孙红等研究45例宫颈癌术后化疗的患者，随机分为对照组22例，治疗组23例，对照组单纯化疗，治疗组在其基础上另服加减八珍汤(党参15 g、黄芪15 g、白术12 g、茯苓10 g、熟地黄12 g、川芎12 g、当归15 g、枸杞子12 g、甘草6 g)，连续服用3个月后抽取空腹静脉血测定血清TNF和免疫球蛋白水平。结果表明，八珍汤加减联合化疗治疗术后宫颈癌患者，可提高、调节术后宫颈癌患者血清免疫球蛋白水平，有效杀伤肿瘤细胞，从而改善患者的细胞和体液免疫状态。徐如意等研究81例宫颈上皮内瘤变I并HPV阳性伴宫颈炎的患者，随机分为空白对照组、鱼腥草组、干扰素组，鱼腥草组给予鱼腥草粉涂抹宫颈，并配合中药汤剂(鱼腥草、黄芪、党参、白术、薏苡仁、甘草)口服，发现鱼腥草组HPV转阴率与CIN有效率、干扰素组无明显差异，对宫颈糜烂的有效率则高于另外2组。李光荣等在《外科正宗》“三品一条枪”和“子宫丸”的基础上，创制中药复方栓剂一宫颈康安栓，治疗宫颈上皮内瘤变65例，其中CIN I 29例，CINⅡ20例，CINⅢ13例，原位癌3例。治疗1．2个疗程后，Ⅱ级19例及原位癌3例均治愈，Ⅱ、Ⅲ级治疗后转变为I级两例，分别有1例I级和Ⅲ级无效。也有文献报道中药组方外治法也可明显改善宫颈癌的癌前病变及预后。张培影等运用中药熏洗一号(主要药物为木贼草、制附子、薏苡仁、白花蛇舌草、虎杖和金钱草等)配合放疗治疗80例I a～I b期子宫颈癌合并HR-HPV感染的患者，研究发现在早期子宫颈癌放疗中配合使用中药熏洗一号，HR—HPV阳性率明显降低，肿瘤5年无瘤生存率优于单纯放疗组，且盆腔淋巴结转移率较低。丁小凡等  将235例宫颈癌合并放射性肠炎的患者分为两组，对照组72例，中药组163例，采用清热补益中药(黄芪、党参、白术、黄连等10味药)治疗，发现其有抑制NO再生，促进损伤的肠粘膜修复再生的作用。喻志冲等通过研究66例宫颈癌放疗患者，用琼脂扩散法测定治疗组及对照组放疗前、后患者外周血红蛋白及IgG、IgA、IgM的含量，发现灸法可提高宫颈癌放疗患者血红蛋白及免疫球蛋白的含量，改善患者免疫功能，减轻放疗的副作用。有学者通过临床病例研究发现，中药蛭癌宁(主要由水蛭、射干、牡蛎、山豆根、西洋参、黄芪、山药、猪苓、薏苡仁、半夏等组成)既可增强宫颈癌放疗患者的免疫功能，又能减轻放疗引起的毒副作用，还可弥补西医治疗的不足。董晶等将86例宫颈癌放疗患者随机分为观察组40例和对照组46例，观察组采用中药组方(当归9 g、生地12 g、槐花12 g、生牡蛎15 g、仙鹤草30 g、地榆12 g、薏苡仁15 g、败酱草15 g、白头翁15 g、木香9 g)保留灌肠配合放疗，对照组单纯放疗，结果表明中药保留灌肠能明显降低宫颈癌放疗患者放射性直肠炎的发生。李道成等将125例宫颈癌根治术后的患者随机分为两组，干预组78例，术后口服平胃散(苍术15 g、厚朴12 g、陈皮9 g、甘草6 g)水煎剂，对照组47例，术后不服用中药，结果干预组术后腹胀的发生率明显低于对照组，干预组术后第1次排气和排便的时间均明显短于对照组，表明平胃散能促进术后胃肠功能的恢复。
    此外，中医学的许多特色治疗也对宫颈癌的治疗起着积极的作用。有学者报道艾灸能显著提高宫颈癌放疗患者血清免疫调节因子白介素IL-2、IL一6、IL．8的含量，能提高红细胞免疫粘附功能及T细胞亚群及其比值，具有抗肿瘤免疫作用。
5结语与展望
    宫颈癌的多学科综合治疗是如今一个大的发展趋势，中医学对于宫颈癌的认识有助于全面综合的了解宫颈癌患者术前术后的机能状态，有利于抑制或延缓肿瘤进程，减少或避免一系列术后并发症的发生，促进术后患者的康复。目前，中医药治疗宫颈癌主要通过两条途径：一是针对病邪的直接作用，如调节肿瘤细胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促进分化等；西医的多种放化疗药物也主要是通过影响肿瘤细胞周期和诱导凋亡来达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，但与此同时对于机体的正常细胞也具有一定杀伤作用，从而引发一系列不良反应。因此，寻找疗效确切的天然药物具有重要的意义。二是通过提高机体免疫力从整体发挥其抵御病邪的间接作用。其中，尤其重视调理气血，通过扶助正气达到祛邪外出、治病求本的目的。同时，在宫颈癌发生发展的各个阶段及时的施以有效干预，力求达到“未病先防、既病防变”。但目前多数的中药实验研究多显示作用效果与时间、剂量相关，具体则仍有待继续深入探索。此外，中药相关基础研究仍较薄弱，许多中药的有效成分及发挥作用的机制不甚明了，复方的研究缺乏多中心、大样本的循证医学证据支撑，有待多层面、多学科的合作与交流。以期将中西医的方法有机结合，扬长避短，提高宫颈癌的治疗水平。