从4S到A-Z： ACS的他汀治疗的临床现状
中南大学
湘雅二医院
心内科 赵水平
明确胆固醇与冠心病关系用了100余年
1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。
1907年前苏联的病理学家提出: 胆固醇与AS直接相关。
LDL-C升高是冠心病的主要原因，冠心病防治中降低LDL-C为首要目标
动物试验
实验室研究
流行病学调查
高胆固醇血症相关基因研究
临床试验结果一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。
早期降脂一级预防试验：1960－1990
-9
-47
-9
-20
-14
-23
-8.5
-19
-11
-34
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
%+
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
TC *
CHD 事件 *
N=入选病例数.
WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02
Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P￡0.02
LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P<0.02
早期降脂二级预防试验：1960－1990
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
N=入选人数; ns=无显著性差异.
TC *
CHD 事件 *
CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns
CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns
Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns
POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P<0.001
%+
* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
早期降脂临床试验结果小结
降低TC（LDL-C）：
冠心病事件明显下降。
冠心病死亡有下降的趋势。
非心血管性疾病所致死亡有所增加。
总死亡率无下降或稍有增加。
４Ｓ终点结果：
死亡原因及例数总结
对照组 辛伐他汀组 危险性
死亡原因 (n=2223) (n=2221) 减低
所有CHD死亡 189 111 42%*
所有心血管病死亡 207 136 35%*
癌症 35 33
自杀 4 5
创伤 3 1
其他 7 7
所有非心血管病死亡49 46
所有死亡 256 182 30%*
*p<0.00001
4S的重要贡献
第一项他汀类药的大规模临床试验
第一次证实积极降脂确能降低冠心病总死亡率
第一次观察到降脂能预防缺血脑卒中
第一次表明积极降脂是安全的，不会引起自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病发生率上升
WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307
CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009
LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357
4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389
TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622
1994－1998主要他汀类对冠心病研究
CARE
n=4,159
TC 5.4 mmol/l
LIPID
n=9,014
TC 5.6 mmol/l
WOSCOPS
n=6,595 TC 7.0 mmol/l
4S
n=4,444
TC 6.8 mmol/l
冠心病 +
高胆胆固醇水平
冠心病 +
正常胆胆固醇水平
无冠心病 +
高胆胆固醇水平
AFCAPS /TexCAPS
n=6,605 TC 5.7 mmol/l
无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平
为什么许多临床试验有意不纳入ACS病人？
以往的试验均需评价药物的降脂疗效
ACS时血脂有很大的波动
AMI患者24小时内和2-3月后的血脂基本可反映其基线
ACS是否应尽早使用他汀治疗？
有无临床效益？
安全性如何？
应何时开始用药？
什么时候开始获得临床益处？
他汀用药剂量？
回顾分析显示： 急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率
生存率 (%)
Aronow et al (2000)
PURSUIT: 回顾性分析显示降脂治疗 降低早期死亡率
天
100
99
98
97
96
95
94
93
92
0 30 60 90 120 150 180
Log rank ?2=87, p<0.001
非降脂药物(n=6374)
降脂药物 (n=2141)
PRISM-PLUS: 出院时给予他汀类治疗对事件的影响
n=108
n=108
n=1807
n=1807
危险性
49%
危险性
87%
New England Journal of Medicine, 338: 1488 - 1497, 1998
RIKS-HIA:方法
分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余名患者的记录，患者年龄 <80 岁，并且在14天后存活。
每个患者有超过100项变量收集，分析将所有已知会影响终点结果的变量进行了校正。
5528名患者在出院时被处方了他汀类药物; 14,071 名患者未接受他汀类治疗。
基于4S研究的结果, 大部分注册登记的患者在服用辛伐他汀。
瑞典心血管重症监护注册登记
Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.
没有他汀治疗 (n=14,071)
Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-436.
死 亡 机 率 (%)*
*Adjusted for 43 covariates
入院后天数
400
300
200
100
0
5
4
3
2
1
5.0%
3.7%
RIKS-HIA 研 究 -- 早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率
使用他汀治疗 (n=5,528)
危险性下降25%
P=.001
相对危险性下降
RIKS-HIA -- Cox 回归分析 他汀及/或 14天内进行血管再通术比较
34%
(p<0.001)
46%
(p<0.001)
64%
(p<0.001)
* 74% 为辛伐他汀
Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 26–30, 2000.
(天)
MIRACL: 研究设计
不稳定心绞痛或
非Q波MI住院
n=3086
住院后24–96小时 随机化
安慰剂 + 饮食控制
阿托伐他汀 80 mg + 饮食控制
16 周
在第0、2、6和16周时进行评估
Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578–581.
MIRACL: 主要疗效测定
相对危险 = 0.84 p=0.048
阿托伐他汀
安慰剂
0
5
10
15
0
4
8
12
16
从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)
累计事件发生率 (%)
记录第一次事件发生的时:
死亡 (所有原因)
非致死 MI
复苏成功的心脏驟停
心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院
17.4%
14.8%
JAMA 2001， 285 (13)：1711-18
MIRACL: 主要终点事件的发生率
JAMA 2001， 285 (13)：1711-18
PROVE-IT试验设计
急性冠脉综合征稳定后10天内患者，TC≤ 240mg/dl
2×2因子随机化
N=4000
普伐他汀
每日40mg
阿托伐他汀
每日80mg
15±5天后随访调查
加替沙星
400mg/天×10天/月
加替沙星
400mg/天×10天/月
安慰剂
安慰剂
ASA+标准治疗
第30天随访调查，其后每四个月随访调查，
平均随访两年，最少18个月
主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术
Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.
PROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-C
Note: Changes in LDL-C may differ from prior trials:
25% of patients on statins prior to ACS event
ACS response lowers LDL-C from true baseline
LDL-C
(mg/dL)
20
40
60
80
100
120
Rand.
30 days
4 mos.
8 mos.
16 mos.
Final
Pravastatin 40mg
Atorvastatin 80mg
48% ?
18%?
P<0.001
Median LDL-C (Q1, Q3)
95 (79, 11