ACEI及ARB与高血压及相关疾病治疗
北京大学人民医院心内科
李帮清
内容提要
一、RAS系统全貌与激肽释放酶－激肽系统
二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用
三．ARB 在高血压及相关疾病中的应用
传统认识的RAS系统及阻断途径
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
传统理论与无法解释临床证据
即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压
ACEI拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著
？
RAS系统全貌
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
Ang-(1-7)
血管紧张素家族的重要成员
RAS系统中重要的七肽生物活性组分
通过特异受体介导其作用
作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制
特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)
特异性受体： AT（1-7）受体
Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.
Ang-(1-7)的代谢途径
肽链内切酶
Ang I (10肽)
Ang-(1-7)
Ang-(1-7)
Ang-(1-5)
来源：
降解：
ACE
Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.
肽链
内切酶
血管舒张
抗增殖
无活性肽
Ang-(1-7)
AT(1-7)受体
ACE
ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径
ACE
血管紧张素原
肾素
Ang I
Ang II
AT1受体
AT2受体
AT3受体
AT4受体
血管收缩
增殖
基质形成
醛固酮分泌
血管舒张
抗增殖
凋亡
血管完整性
PAI-1
？
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用
增加一氧化氮的释放
增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放
通过抑制ACE，升高缓激肽水平
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.
*与对照组（ FBS ）相比 P<0.05
FBS=牛胎血清
L-158,809 = AT1 受体拮抗剂
PD123177 = AT2 受体拮抗剂
FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7)
+L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7
*
0
20
40
60
80
100
120
3H-胸腺嘧啶的摄取
(CPM × 103)
*
*
Ang-(1-7) 通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非AT1, 非AT2）抑制VSMC 的生长
Ang-(1-7)通过AT(1-7)受体发挥保护作用
VSMC：血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell)
Ang-(1-7)的生理作用
降血压作用
血管保护作用
血管扩张
抑制血管平滑肌细胞增殖
调节水、钠平衡作用
Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.
Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.
高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低
0
5
10
15
20
25
P<0.01
高血压患者
(N=18)
血压正常者
(N=31)
Ang-(1-7)排泄
（pmol/mmol肌酐）
*与相应对照组比 P<0.01
Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502.
对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组
0
50
100
150
200
★
★
★
★
★
★
★
SD大鼠
SHR
TG+大鼠(无肾素)
血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL)
ACEI、ARB单用与合用
对Ang-(1-7)的影响
★
Ang-(1-7)：拮抗Ang II的不良作用
Ang-(1-7)
血管舒张
抗增殖
纤溶增强
抗氧化应激
Ang II
血管收缩
增殖
纤溶减弱
氧化应激
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
Ang-(1-7)小结
是血管紧张素家族重要成员之一
来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性
ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高
有降压、血管保护、调节水钠平衡作用
与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用
激肽释放酶－激肽系统
ACEI
抑
制
ACE
激肽原
缓激肽
激肽释放酶
BK B2受体
血管舒张
一氧化氮
前列腺素
EDHF
无活性肽
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
缓激肽对组织、器官的保护作用
EDHF=内皮衍生超极化因子
tPA
一氧化氮
前列环素
EDHF
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
(endothelium-derived hyperpolarizing factor)
缓激肽（BK） 的主要功能
体内最强的扩血管物质之一
舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强
调节血管及非血管平滑肌功能
具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节
抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应
ADH：抗利尿激素
Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41.
缓激肽（BK）与高血压
原发性、肾性高血压患者
内源性缓激肽不足
除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加导致高血压外，其它高血压都可能存在肾脏缓激肽释放不足
ACEI的降压作用与体内缓激肽水平升高有关
Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41.
Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.
阻断缓激肽B2 受体 可降低冠状动脉的基础弹性
8.24
6.87 *
0
2
4
6
8
10
血管内腔面积（mm2)
基线
Icatibant(缓激肽B2 受体阻断剂）
区段： 近端 中段 远端
* P<0.001
? P<0.05
4.37
2.27 ?
3.6 *
2.73
使用ACEI后，通过缓激肽机制
增加血流介导的血管扩张
P < 0.01
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
0
5
10
15
20
25
30
桡动脉直径的变化％
对照组1 Icatibant 对照组2 ACEI Icatibant+
ACEI
Icatibant=缓激肽B2 受体阻断剂
Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.
Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.
缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子
缓激肽B2 受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）
左心室质量（mg/100g体重）
150
200
250
300
★
★
★
模拟手术
大动脉
结扎
（对照）
ACEI(1mg/kg)
ACEI(10μg/kg)
ACEI
ACEI＋Icatibant
★ 与对照组相比P<0.05
? 与模拟组相比 P<0.05
缓激肽：拮抗Ang II的不良作用
缓激肽
血管舒张
抗增殖
纤溶增强
抗氧化应激
Ang II
血管收缩
增殖
纤溶减弱
氧化应激
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.
内容提要
一、RAS系统全貌与激肽释放酶－激肽系统
二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用
三．ARB 在高血压及相关疾病中的应用
动脉粥样硬化加速
心梗
心肌缺血
心肌减少
重构
心室扩张
心衰
死亡
冠心病
危险因素
高血压
高脂血症
GISSI-3
CONSENSUS-2
HOPE
SAVE
AIRE
TRACE
SOLVD
ATLAS
ACE inhibitors
ABCD
FACET
CAPPP
UKPDS
JNC7— 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证
醛固酮拮抗剂
强制性适应证
利尿剂
β阻滞剂
ACEI
ARB
CCB
心力衰竭
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