PPAR、炎症与左心室重塑
解放军总医院 叶 平
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左室重塑（left ventricular remodeling):是由于心肌损伤造成的左心室大小、形态和功能的异常变化过程。在细胞和分子水平，重构表现为心肌细胞肥大、细胞外基质的异常、基因表达的变化和心肌细胞凋亡或死亡。
左室重塑的定义
心肌梗死后重塑
压力过度负荷性重塑
左室重塑主要见于
左心室梗死部分的心肌组织被瘢痕组织取代，收缩功能受损，在压力作用下逐渐变薄扩张，而左心室的非梗塞区的心肌组织，作为对梗塞部位功能障碍的代偿，也逐步扩张来保持足够的心脏收缩的容积。
Colonna P, Am Heart J, 2000;139:S124~S130
心肌梗死后左室重塑
心肌细胞拉长
梗死区扩展
局部变薄
整体功能受损
室壁变薄
左室扩张和重构
细胞间质纤维化
胶原组织聚集
最初的梗死区
与左室重塑相关的因素
过度机械张力
交感神经系统
生长因子
炎性细胞因子
氧化应激
一氧化氮
细胞因子对新生大鼠心肌成纤维细胞MMP活性的影响
MMP总活性
（与对照比较变化%)
*
*
*
IL-1β
TNFα
IL-6
IFNγ
*
*
*
*
*
Siwik DA, et al. Circ Res, 2000,86:1259-1265
与对照比较变化（%）
PPAR激活剂对左室重塑的抑制作用
★ 噻唑烷二酮类（TZD)
★ 贝特类
他汀类对左室重塑的抑制作用
与PPARs相关的抑制细胞因子治疗对左室重塑的影响
PPARs的三种亚型
PPARs——重要的转录因子
方红等，军事医学科学院学报，2003
吡格列酮对新生大鼠心肌细 胞TNFαmRNA表达的影响
方红等，军事医学科学院学报，2003,27:89-95
非诺贝特、吡格列酮对新生大鼠心肌细胞 TNFα蛋白表达的影响
(ng/ml)
LPS
+
+
+
+
+
Piogli.
Feno.
-
-
-
10uM
20uM
-
50uM
100uM
-
-
PPAR激活剂抑制炎性因子的机制
Ye P,et al. Chin J Med Sci,2004,19:243
NF-κB反应元件缺失对TNF-α启动子活性的影响
PPARγ activators inhibits AngII-induced 3H-Leucine incorporation in cardiac myocytes (n=4)
*
#
##
##
*
#
##
##
*与对照组比较，p<0.05
##与AngII组比较，P<0.01
#与AngII组比较，P<0.05
伍士敏等. 中华心血管病杂志，2003,32:250-253
15d-PGJ2对肥大心肌细胞ANP和BNP mRNA表达的抑制作用
**与对照组比较，p<0.01
##与AngII组比较，P<0.01
#与AngII组比较，P<0.05
伍士敏等. 中华心血管病杂志， 2003,32:250-253
吡格列酮对肥大心肌细胞ANP和BNP mRNA表达的抑制作用
**与对照组比较，p<0.01
##与AngII组比较，P<0.01
#与AngII组比较，P<0.05
伍士敏等. 中华心血管病杂志， 2003,32:250-253
cpm·well-1 values
PPARγ activators inhibits AngII-induced 3H-TdR uptake in cardiac nonmyocytes (n=4)
**与对照组0umol/L比较，p<0.01
##与AngII组0umol/L比较，P<0.01
伍士敏等. 中华心血管病杂志，2003,32:250-253
OD ·well-1 values
PPARγ activators inhibits AngII-induced proliferation in cardiac nonmyocytes (n=4)
**与对照组0umol/L比较，p<0.01
##与AngII组0umol/L比较，P<0.01
伍士敏等. 中华心血管病杂志，2003,32:250-253
PPARγ 激活物对大鼠非心肌细胞荧光素酶相对表达量的影响
** P<0.01，与非共转染对照组（0 μmol/L）比较； ## P<0.01，与各自溶剂对照组（0 μmol/L）
(x±s，n=4)
伍士敏，等. 中国应用生理学杂志，2005 （待发表）
吡格列酮抑制大鼠压力过度负荷性左室肥厚
与E组比较, ap<0.05, A组与B组比较, b p<0.05
张铖等.中国动脉硬化杂志，2004，12：313-315
吡格列酮对左心室炎性细胞因子mRNA表达的抑制作用
张铖等.中国动脉硬化杂志，2004，12：313-315
大鼠心肌中炎性细胞因子免疫组化结果
A组 B组 A组 B组
IL-1β 19±2 28±4 CT-1 17±3 31±2
两组间比较P<0.05
CT-1
肥厚组
(B组）
CT-1
吡格列酮组
（A组）
IL-Iβ
肥厚组
IL-1β
吡格列酮组
张铖等.中国药学杂志，2004，40：271-273
他汀类对左室重塑的影响
他汀类对血管细胞的作用
注: 1:正常组,2:AngII模型组, 3:AngII+DMSO, 4:AngII+Atorvastatin（10μmol·L-1）;
与正常组比，* P<0.01；与模型组比, + P<0.01
*
+
阿托伐他汀对体外培养大鼠的心肌细胞表面积的影响
*
盛莉等. 中华心血管病杂志，2005
注:3H-Leu为3H-亮氨酸; Ator(0.1)、Ator(1)、Ator(10)均为不同浓度的阿托伐他汀
（单位：μl·ml-1）; 与正常组相比，** P<0.01; 与模型组比较，++ P<0.01
++
**
++
++
阿托伐他汀抑制体外培养心肌细胞的3H-亮氨酸掺入
盛莉等. 中华心血管病杂志，2005
阿托伐他汀抑制AngII介导 ANP, BNP 和 Corin的mRNA 表达的升高
* P<0.05 ** P<0.01 vs AngII； # # P<0.01 vs normal
盛莉等. 中华心血管病杂志，2005
阿托伐他汀对相关炎性细胞因子mRNA表达的影响
注:各指标mRNA的OD比值分别是各指标与内参照GAPDH电泳条带光密度比值；
与正常组比较, * P<0.01; 与模型组比较，＃ P<0.01
*
*
*
＃
＃
＃
盛莉等. 中华心血管病杂志，2005
100bp
250bp
500bp
750bp
PPARγ 178bp
GAPDH 195bp
GAPDH 195bp
PPARα 523bp
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
图3 阿托伐他汀对大鼠心肌细胞PPARα、γ mRNA表达的影响
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1:正常组，2：AngII+Ator(10)，3：AngII+ Ator(1)，4： AngII+ Ator(0.1)，5 ：AngII＋DMSO，6 ：AngII;各指标mRNA的OD比值分别是各指标与内参照GAPDH电泳条带光密度比值；与正常组比较，** P<0.01; 与模型组比较，＃＃P